Résumé des caractéristiques du médicament - NOVOSTAT

Hypercholestérolémie

NOVOSTAT est indiqué comme traitement adjuvant au régime en vue de réduire des taux élevés de cholestérol total (C-total), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants de 10 ans ou plus ayant une hypercholestérolémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non pharmacologiques s'est avérée insuffisante.

NOVOSTAT est également indiqué pour réduire les taux de C-total et de LDL-C chez les adultes ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, comme traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple LDL-aphérèse) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes estimés à risque élevé de développer un premier événement cardiovasculaire , comme traitement adjuvant d'une correction des autres facteurs de risque.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont principalement catabolisées par l'intermédiaire du récepteur à haute affinité pour les LDL (récepteur des LDL).

L'atorvastatine diminue les taux plasmatiques de cholestérol et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et diminue ainsi la biosynthèse de cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs LDL à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la captation et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une augmentation marquée et soutenue de l'activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de la qualité des particules LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population ne répondant habituellement pas aux médicaments hypolipémiants.

Au cours d'une étude dose/réponse, on a constaté que l'atorvastatine diminue les concentrations de C-total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %), tout en induisant une augmentation variable des taux d'HDL-C et d'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie et une hyperlipidémie mixte, y compris les patients ayant un diabète non insulinodépendant.

On a démontré qu'une diminution des taux de C-total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduit le risque d'événements cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude d'utilisation compassionnelle, multicentrique, en ouvert, réalisée durant 8 semaines avec une phase d'extension optionnelle de durée variable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme étant atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C était d'environ 20 %. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), menée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique, a comparé l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif avec 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine sur l'athérosclérose coronaire, à l'aide d'une échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie. Au cours de cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique, réalisée en double aveugle chez 502 patients, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et après 18 mois de traitement. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La variation médiane en pourcentage par rapport à la valeur initiale du volume athéromateux total (le critère d'évaluation primaire de l'étude) était de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets obtenus avec l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs par rapport à ceux obtenus avec la pravastatine (p = 0,02). Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les critères d'évaluation cardiovasculaires (par exemple la nécessité de recourir à la revascularisation, la survenue d'un infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine coronarienne) n'ont pas été évalués au cours de cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L'atorvastatine a également significativement diminué de 34,1 % les taux moyens de C-total (pravastatine : –18,4 %, p < 0,0001), de 20 % les taux moyens de TG (pravastatine : –6,8 %, p < 0,0009) et de 39,1 % les taux moyens d'apolipoprotéine B (pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté de 2,9 % les taux moyens d'HDL-C (pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % des taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, par rapport à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance étaient similaires dans les deux groupes de traitement.

Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les principaux critères d'évaluation cardiovasculaires n'ont pas été évalués au cours de cette étude. Par conséquent, on ignore la signification clinique de ces résultats d'imagerie concernant la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires.

Syndrome coronarien aigu

Au cours de l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (atorvastatine n = 1538 ; placebo n = 1548) présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë suivant l'hospitalisation et a duré 16 semaines. Le traitement par atorvastatine à une posologie de 80 mg/jour a induit un allongement du délai de survenue du critère d'évaluation principal composite, défini comme un décès de toute cause, un IDM non fatal, une réanimation après un arrêt cardiaque ou un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Cela indique une réduction du risque de 16 % (p = 0,048), qui était principalement attribuée à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres critères d'évaluation secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (globalement : placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur la cardiopathie ischémique fatale et non fatale a été évalué au cours d'une étude randomisée, contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Les patients présentaient une hypertension, étaient âgés de 40 à 79 ans, n'avaient aucun antécédent d'infarctus du myocarde, ne suivaient aucun traitement pour un angor et présentaient des taux de C-total ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de CPI chez un parent du premier degré, ratio C-total/HDL-C > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique de l'ECG, protéinurie/albuminurie. Les patients inclus n'étaient pas tous considérés comme ayant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (amlodipine ou traitement à base d'aténolol) associé à 10 mg d'atorvastatine par jour (n =5168) ou à un placebo (n = 5137).

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :

¹ Sur base de la différence des taux d'événements survenus au cours d'une durée médiane de suivi de 3,3 ans.

CPI = cardiopathie ischémique ; IDM = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'étaient pas significativement réduites (185 événements contre 212, p = 0,17 et 74 événements contre 82, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes), un effet bénéfique de l'atorvastatine a été observé chez les hommes mais n'a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison du faible taux d'événements observés dans le sous-groupe des femmes. La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cette différence n'était pas statistiquement significative. Une interaction significative a été observée en fonction du traitement antihypertenseur initial. L'atorvastatine réduisait significativement le critère d'évaluation primaire (CPI fatale plus IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR : 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR : 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales et non fatales a également été évalué au cours d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients ayant un diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, n'ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et ayant des taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl), l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, micro-albuminurie ou macro-albuminurie.

Les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une période médiane de suivi de 3,9 ans.

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :

¹ Sur base de la différence des taux d'événements survenus sur une période médiane de suivi de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; CPI = cardiopathie ischémique ; ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucune différence n'a été observée concernant l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou des taux de LDL-C à l'état initial. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Accident vasculaire cérébral récurrent

Au cours de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), les effets d'une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral ont été évalués chez 4 731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents, mais n'ayant aucun antécédent de cardiopathie ischémique (CPI). Ces patients étaient constitués de 60 % d'hommes, étaient âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) et avaient des taux moyens de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L) à l'état initial. Les taux moyens de LDL-C étaient de 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/L) sous traitement par placebo. La durée médiane du suivi était de 4,9 ans.

L'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit de 15 % le risque du critère d'évaluation primaire de survenue d'un accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs à l'état initial), par rapport au placebo. La mortalité pour toutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l'atorvastatine contre 8,9 % (211/2366) pour le placebo.

Au cours d'une analyse post-hoc, l'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit l'incidence d'accident vasculaire cérébral ischémique (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentait l'incidence de l'accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), par rapport au placebo.

Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au moment de leur inclusion dans l'étude (7/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 4,06; IC à 95 %: 0,84-19,57), et le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était similaire entre les deux groupes (3/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27-9,82).

Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire au moment de leur inclusion dans l'étude (20/708 pour l'atorvastatine contre 4/701 pour le placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %: 1,71-14,61), mais le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était également diminué chez ces patients (79/708 pour l'atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d'accident vasculaire cérébral augmente chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour.

La mortalité pour toutes causes était de 15,6 % (7/45) pour le groupe atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique. La mortalité pour toutes causes était de 10,9 % (77/708) pour l'atorvastatine contre 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte a été réalisée pendant 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine chez des enfants et des adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement établie et des valeurs initiales de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans ont été inclus. La cohorte A incluait 15 enfants de 6 à 12 ans ayant un score de Tanner égal à 1. La cohorte B incluait 24 enfants de 10 à 17 ans ayant un score de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous la forme d'un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous la forme d'un comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si la personne n'avait pas atteint la valeur-cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, C-total, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les personnes dont la dose avait été doublée, des diminutions supplémentaires s'observaient déjà après 2 semaines, au cours de la première évaluation suivant l'augmentation de la dose. Les pourcentages de réduction moyenne des paramètres lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les patients aient gardé la même posologie ou que leur posologie initiale ait été doublée. À la semaine 8, les pourcentages de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de LDL-C et de C-total étaient respectivement d'environ 40 % et 30 % pour l'intervalle des doses utilisées.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Au cours d'une étude contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, suivie d'une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, avant de tous recevoir de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg durant les 4 premières semaines et était augmentée à 20 mg si les taux de LDL-C étaient > 3,36 mmol/L. L'atorvastatine a induit une réduction significative des taux plasmatiques de C-total, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B durant la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/L (intervalle : 1,81-6,26 mmol/L) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93-9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire comparant l'atorvastatine et le colestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans et ayant une hypercholestérolémie a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a induit une réduction significative des taux de LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05), par rapport au colestipol (N = 31).

Une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez des patients ayant une hypercholestérolémie sévère (incluant une hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine, dont la dose était adaptée en fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : les taux de LDL-cholestérol ont diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme de l'utilisation d'atorvastatine pendant l'enfance en vue de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'atorvastatine chez les enfants de 0 à moins de 6 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote, chez les enfants de 0 à moins de 18 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie combinée (mixte), de l'hypercholestérolémie primaire et pour la prévention des incidents cardiovasculaires .

Absorption

L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale ; les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption augmente proportionnellement avec la dose d'atorvastatine. Après administration orale, la biodisponibilité de l'atorvastatine en comprimés pelliculés est de 95 % à 99 % par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à une clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un métabolisme de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 L. La liaison aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en différents produits de bêta-oxydation. En dehors d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et para-hydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

L'atorvastatine s'élimine principalement par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Néanmoins, l'atorvastatine ne semble subir aucune recirculation entérohépatique significative. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'être humain. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Patient âgés

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les personnes âgées en bonne santé que chez les jeunes adultes, mais ses effets sur les lipides sont comparables à ceux observés chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Au cours d'une étude ouverte de 8 semaines, des patients pédiatriques (6 à 17 ans) ayant un stade de Tanner égal à 1 (N = 15) ou ≥ 2 (N = 24) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et une valeur initiale de LDL-C ≥ 4 mmol/l ont été respectivement traités avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous la forme de comprimés à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous la forme de comprimés pelliculés, une fois par jour. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle PK de population de l'atorvastatine. Chez les sujets pédiatriques, la clairance orale apparente de l'atorvastatine semblait similaire à celle des adultes en cas de détermination allométrique par poids corporel. Des diminutions constantes des taux de LDL-C et de C-total ont été observées dans l'intervalle des expositions à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe

Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes chez les femmes et chez les hommes (chez les femmes : C_max environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus faible). Ces différences n'avaient aucune signification clinique et n'ont donné lieu à aucune différence cliniquement significative concernant les effets sur les lipides chez les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

Une pathologie rénale n'a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ou sur les effets sur les lipides de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs augmentent considérablement (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients ayant une maladie hépatique alcoolique chronique (Childs-Pugh B).

Polymorphisme SLOC1B1

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il existe un risque d'exposition accrue à l'atorvastatine, ce qui peut donner lieu à un risque accru de rhabdomyolyse . Le polymorphisme du gène codant pour l'OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition 2,4 fois plus élevée à l'atorvastatine (ASC) que chez les personnes ne présentant pas ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique de la captation hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

Dans la base de données issues d'études cliniques contrôlées par placebo réalisées avec l'atorvastatine chez 16 066 patients traités pendant une durée moyenne de 53 semaines (8755 patients traités par atorvastatine contre 7311 patients sous placebo), 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, par rapport à 4,0 % des patients sous placebo.

Sur la base des données issues des études cliniques et de l'expérience importante depuis la mise sur le marché, le tableau suivant décrit le profil d'effets indésirables pour l'Atorvastatine EG.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées au moyen de la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (≤ 1/10 000).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngo-laryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleur dans la région supérieure et inférieure de l'abdomen, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse incluant un érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, dorsalgies.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée d'une rupture tendineuse

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation des taux sanguins de créatine phosphokinase.

Peu fréquent : présence de globules blancs dans les urines.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation des transaminases sériques a été rapportée chez des patients recevant de l'Atorvastatine EG. Ces modifications étaient habituellement bénignes et transitoires et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement. Une élévation cliniquement importante (> 3 fois la limite supérieure de la normale) des taux sériques de transaminases est survenue chez 0,8 % des patients sous ATORVASTATINE EG. Cette élévation était dose-dépendante et réversible chez tous les patients.

Une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale est survenue chez 2,5 % des patients sous ATORVASTATINE EG, ce qui est comparable à ce qui a été observé avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours des études cliniques. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale sont survenus chez 0,4 % des patients traités par ATORVASTATINE EG .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Dysfonction sexuelle

Dépression

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement au long cours .

Diabète : La fréquence dépend de la présence ou de l'absence des facteurs de risque (taux de glucose dans le sang à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux de triglycérides, antécédents d'hypertension).

Population pédiatrique

La base de données clinique inclut des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, dont 7 patients < 6 ans, 14 patients âgés de 6 à 9 ans et 228 patients âgés de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation des taux d'alanine aminotransférase, augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase.

Sur base des données disponibles, on s'attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient les mêmes chez les enfants que chez les adultes. Il n'existe actuellement que peu d'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique.

NOVOSTAT est contre-indiqué dans les cas suivants :

maladie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée des taux sériques de transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale ;

pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode contraceptive appropriée .

On ne dispose d'aucun traitement spécifique en cas de surdosage d'NOVOSTAT. En cas de surdosage, traiter le patient de manière symptomatique et prendre des mesures de soutien si cela s'avère nécessaire.

Réaliser des tests de la fonction hépatique et surveiller les taux sériques de CPK. En raison du taux élevé de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, on s'attend à ce que l'hémodialyse n'augmente pas significativement la clairance de l'atorvastatine.