Résumé des caractéristiques du médicament - ATORVASTATINE

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total (total-C), de cholestérol LDL (LDL-C), d'apolipoprotéine B, et de triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire dont une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire ou à d'autres mesures non-pharmacologiques n'est pas suffisante.

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-C chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (par exemple d'aphérèse du LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier évènement cardiovasculaire , en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont principalement catabolisées par l'intermédiaire du récepteur à haute affinité pour les LDL (récepteur des LDL).

L'atorvastatine diminue les taux plasmatiques de cholestérol et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et diminue ainsi la biosynthèse de cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs LDL à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la captation et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une augmentation marquée et soutenue de l'activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de la qualité des particules LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population ne répondant habituellement pas aux médicaments hypolipémiants.

Au cours d'une étude dose/réponse, on a constaté que l'atorvastatine diminue les concentrations de C-total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %), tout en induisant une augmentation variable des taux d'HDL-C et d'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie et une hyperlipidémie mixte, y compris les patients ayant un diabète non insulinodépendant.

On a démontré qu'une diminution des taux de C-total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduit le risque d'événements cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude d'utilisation compassionnelle, multicentrique, en ouvert, réalisée durant 8 semaines avec une phase d'extension optionnelle de durée variable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme étant atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C était d'environ 20 %. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), menée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique, a comparé l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif avec 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine sur l'athérosclérose coronaire, à l'aide d'une échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie. Au cours de cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique, réalisée en double aveugle chez 502 patients, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et après 18 mois de traitement. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La variation médiane en pourcentage par rapport à la valeur initiale du volume athéromateux total (le critère d'évaluation primaire de l'étude) était de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets obtenus avec l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs par rapport à ceux obtenus avec la pravastatine (p = 0,02). Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les critères d'évaluation cardiovasculaires (par exemple la nécessité de recourir à la revascularisation, la survenue d'un infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine coronarienne) n'ont pas été évalués au cours de cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L'atorvastatine a également significativement diminué de 34,1 % les taux moyens de C-total (pravastatine : –18,4 %, p < 0,0001), de 20 % les taux moyens de TG (pravastatine : –6,8 %, p < 0,0009) et de 39,1 % les taux moyens d'apolipoprotéine B (pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté de 2,9 % les taux moyens d'HDL-C (pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % des taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, par rapport à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance étaient similaires dans les deux groupes de traitement.

Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les principaux critères d'évaluation cardiovasculaires n'ont pas été évalués au cours de cette étude. Par conséquent, on ignore la signification clinique de ces résultats d'imagerie concernant la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires.

Syndrome coronarien aigu

Au cours de l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (atorvastatine n = 1538 ; placebo n = 1548) présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë suivant l'hospitalisation et a duré 16 semaines. Le traitement par atorvastatine à une posologie de 80 mg/jour a induit un allongement du délai de survenue du critère d'évaluation principal composite, défini comme un décès de toute cause, un IDM non fatal, une réanimation après un arrêt cardiaque ou un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Cela indique une réduction du risque de 16 % (p = 0,048), qui était principalement attribuée à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres critères d'évaluation secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (globalement : placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur la cardiopathie ischémique fatale et non fatale a été évalué au cours d'une étude randomisée, contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Les patients présentaient une hypertension, étaient âgés de 40 à 79 ans, n'avaient aucun antécédent d'infarctus du myocarde, ne suivaient aucun traitement pour un angor et présentaient des taux de C-total ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de CPI chez un parent du premier degré, ratio C-total/HDL-C > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique de l'ECG, protéinurie/albuminurie. Les patients inclus n'étaient pas tous considérés comme ayant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (amlodipine ou traitement à base d'aténolol) associé à 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 5168) ou à un placebo (n = 5137).

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :

¹ Sur base de la différence des taux d'événements survenus au cours d'une durée médiane de suivi de 3,3 ans.

CPI = cardiopathie ischémique ; IDM = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'étaient pas significativement réduites (185 événements contre 212, p = 0,17 et 74 événements contre 82, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes), un effet bénéfique de l'atorvastatine a été observé chez les hommes mais n'a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison du faible taux d'événements observés dans le sous-groupe des femmes. La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cette différence n'était pas statistiquement significative. Une interaction significative a été observée en fonction du traitement antihypertenseur initial. L'atorvastatine réduisait significativement le critère d'évaluation primaire (CPI fatale plus IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR : 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR : 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales et non fatales a également été évalué au cours d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients ayant un diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, n'ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et ayant des taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl), l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, micro-albuminurie ou macro-albuminurie.

Les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une période médiane de suivi de 3,9 ans.

La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :

¹ Sur base de la différence des taux d'événements survenus sur une période médiane de suivi de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; CPI = cardiopathie ischémique ; ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.

Aucune différence n'a été observée concernant l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou des taux de LDL-C à l'état initial. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Accident vasculaire cérébral récurrent

Au cours de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), les effets d'une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral ont été évalués chez 4 731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents, mais n'ayant aucun antécédent de cardiopathie ischémique (CPI). Ces patients étaient constitués de 60 % d'hommes, étaient âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) et avaient des taux moyens de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L) à l'état initial. Les taux moyens de LDL-C étaient de 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/L) sous traitement par placebo. La durée médiane du suivi était de 4,9 ans.

L'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit de 15 % le risque du critère d'évaluation primaire de survenue d'un accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs à l'état initial), par rapport au placebo. La mortalité pour toutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l'atorvastatine contre 8,9 % (211/2366) pour le placebo.

Au cours d'une analyse post-hoc, l'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit l'incidence d'accident vasculaire cérébral ischémique (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentait l'incidence de l'accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), par rapport au placebo.

Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au moment de leur inclusion dans l'étude (7/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 4,06; IC à 95 %: 0,84-19,57), et le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était similaire entre les deux groupes (3/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27-9,82).

Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire au moment de leur inclusion dans l'étude (20/708 pour l'atorvastatine contre 4/701 pour le placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %: 1,71-14,61), mais le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était également diminué chez ces patients (79/708 pour l'atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d'accident vasculaire cérébral augmente chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour.

La mortalité pour toutes causes était de 15,6 % (7/45) pour le groupe atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique. La mortalité pour toutes causes était de 10,9 % (77/708) pour l'atorvastatine contre 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte a été réalisée pendant 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine chez des enfants et des adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement établie et des valeurs initiales de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans ont été inclus. La cohorte A incluait 15 enfants de 6 à 12 ans ayant un score de Tanner égal à 1. La cohorte B incluait 24 enfants de 10 à 17 ans ayant un score de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous la forme d'un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous la forme d'un comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si la personne n'avait pas atteint la valeur-cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, C-total, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les personnes dont la dose avait été doublée, des diminutions supplémentaires s'observaient déjà après 2 semaines, au cours de la première évaluation suivant l'augmentation de la dose. Les pourcentages de réduction moyenne des paramètres lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les patients aient gardé la même posologie ou que leur posologie initiale ait été doublée. À la semaine 8, les pourcentages de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de LDL-C et de C-total étaient respectivement d'environ 40 % et 30 % pour l'intervalle des doses utilisées.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Au cours d'une étude contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, suivie d'une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, avant de tous recevoir de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg durant les 4 premières semaines et était augmentée à 20 mg si les taux de LDL-C étaient > 3,36 mmol/L. L'atorvastatine a induit une réduction significative des taux plasmatiques de C-total, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B durant la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/L (intervalle : 1,81-6,26 mmol/L) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93-9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire comparant l'atorvastatine et le colestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans et ayant une hypercholestérolémie a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a induit une réduction significative des taux de LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05), par rapport au colestipol (N = 31).

Une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez des patients ayant une hypercholestérolémie sévère (incluant une hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine, dont la dose était adaptée en fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : les taux de LDL-cholestérol ont diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme de l'utilisation d'atorvastatine pendant l'enfance en vue de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'atorvastatine chez les enfants de 0 à moins de 6 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote, chez les enfants de 0 à moins de 18 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie combinée (mixte), de l'hypercholestérolémie primaire et pour la prévention des incidents cardiovasculaires .

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Après administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95% à 99% en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMGCoA réductase est de l'ordre de 30%. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison.

L'inhibition in vitro de l'HMGCoA réductase par les métabolites ortho et para-hydroxylés est similaire à elle de l'atorvastatine. Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70% de l'activité inhibitrice de l'HMGCoA réductase circulante.

Élimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le produit ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique significatif.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-durée d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain ; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans), étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de l'atorvastatine dans cette population. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle de l'adulte après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Cholestérol total a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'ortho-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20% plus élevée et AUC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique ; aucune différence cliniquement significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'AUC) chez les patients présentant une hépatopathie alcoolique chronique (Classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme du gène codant pour le transporteur OATPB1 (SLOC1B c.521CC), il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner à une augmentation du risque de rhabdomyolyse .

Un polymorphisme au niveau du gène OATPB1 (SLOC1B c.521CC est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (AUC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Un déficit génétique de captation hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences sur l'efficacité du médicament ne sont pas connues.

Dans la base des données issues d'études cliniques contrôlées par placebo réalisées avec l'atorvastatine chez 16 066 patients (8 755 patients traités par atorvastatine ; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant l'atorvastatine. Ces augmentations ont été habituellement légères et transitoires, et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine. Proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase au cours d'études cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine .

Effets de classe :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

Troubles sexuels.

Dépression.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d'un traitement à long terme .

Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d'effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de l'évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé au cours d'une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l'atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de 4moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l'enfant et l'adulte.

ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est contre-indiqué chez les patients présentant les caractéristiques suivantes :

une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

atteints d'une pathologie hépatique évolutive ou présentant des augmentations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables .

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement .

Grossesse

ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendant la grossesse . La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte .

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait .

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doivent pas allaiter leur nourrisson . L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement .

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle .

Aucun traitement spécifique n'existe en cas de surdose d'ATORVASTATINE RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES. En cas de surdose, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures d'accompagnement doivent être instaurées, le cas échéant. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et les taux des CPK sérique surveillés. Compte tenu de la forte capacité de l'atorvastatine à se lier aux protéines du plasma, une hémodialyse ne devrait pas améliorer considérablement la clairance de l'atorvastatine.

+ Effets de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et elle est également un substrat des protéines de transport, par exemple le transporteur hépatique d'absorption OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéique est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et d'accroître le risque de myopathie. Ce risque sera également augmenté lors de l'association de l'atorvastatine avec des produits pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézetimibe .

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la delavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible. Lorsque cette association ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d'atorvastatine doivent être utilisées et une surveillance clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent également entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée lors de l'association de l'érythromycine avec les statines.

Il n'existe pas, à ce jour, d'études d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone et du vérapamil sur l'atorvastatine. Ces deux produits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique des patients est recommandée lorsque l'atorvastatine est utilisée avec des inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4.

Une surveillance clinique est recommandée après introduction de ces inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 ou après adaptation de leur posologie.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifampicine, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration décalée dans le temps de l'atorvastatine et de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité doit être particulièrement surveillée.

Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires de l'atorvastatine ne sont pas connus et si l'administration concomitante ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs du transport protéique (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). Les effets de l'inhibition des transporteurs hépatiques d'absorption sur les concentrations d'atorvastatine dans les cellules ne sont pas connus. Dans le cas où l'administration concomitante des deux produits ne peut être évitée, une diminution de dose et un monitoring clinique de l'efficacité sont recommandés.

Gemfibrozil / fibrates

L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des effets secondaires musculaires, incluant une rhabdomyolyse. La probabilité de survenue de ces effets musculaires est susceptible d'augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un fibrate et d'atorvastatine. Si une telle association ne peut être évitée, la plus faible dose d'atorvastatine permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être soumis à une surveillance appropriée .

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seule peut entraîner des effets musculaires à type de rabdomyolyse.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique de ces patients est recommandé.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74) lorsque le colestipol est administré avec l'atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux produits sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée de chacun de ces médicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique .

Colchicine

Les études d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicine n'ont pas été réalisées. Des cas de myopathie ont été rapportés après administration concomitante d'atorvastatine et de colchicine. Un monitoring clinique étroit est recommandé en cas d'association de ces deux produits.

+ Effets de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg, les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre sont légèrement augmentées. Un suivi étroit des patients doit être réalisé en cas d'association d'atorvastatine et de digoxine.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 seconde, du temps de prothrombine (TP) au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que les cas d'interactions cliniquement significative entre l'atorvastatine et les anticoagulants soit très faible, le TP doit être déterminé avant de débuter l'association entre atorvastatine et anticoagulants coumariniques, puis à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du TP n'apparaît.

Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le TP pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n'a jamais été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulant.

+ Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l'adulte. L'étendu des interactions chez l'enfant n'est pas connue.

Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour les enfants .

Tableau 1 : Effets des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.

⁽¹⁾ les données représentées par un facteur X représentent un simple rapport entre l'AUC de l'atorvastatine co-administrée et l'atorvastatine administrée seule. Les données représentées en % représentent la différence relative, en %, par rapport à l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0% = aucun changement).

⁽³⁾ Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cet iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également une diminution de 20,4% de l'AUC du métabolite actif de l'atorvastatine. La prise de très larges quantités de jus de pamplemousse (> 1,2 litre par jour pendant 5 jours) augmente l'AUC de l'atorvastatine d'un facteur 2,5 mais également l'AUC des formes actives (atorvastatine et métabolites).

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose.1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effets de l'Atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.

⁽¹⁾ Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

⁽²⁾ L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis ensuite régulièrement ainsi qu'en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, la dose d'ATORVASTATINE QUALIMED devra être diminuée ou le traitement arrêté .

L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement .

Effets musculaires

Le traitement par les inhibiteurs de l'HMG CoA reductase (statines), est associé à l'apparition de myalgie, myopathie, et très rarement de rhabdomyolyse. Comme les autres inhibiteurs de l'HMG CoA reductase, l'atorvastatine, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré dans les situations suivantes:

Insuffisance rénale;

Hypothyroïdie;

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques;

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives d'alcool;

Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;

Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lors de l'association d'atorvastatine et de médicaments pouvant augmenter sa concentration plasmatique tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la nefazodone, l'acide nicotinique, le gemfibrozil, les fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible. Si l'association s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la posologie la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée .

Un arrêt temporaire du traitement par atorvastatine peut-être nécessaire au cours d'un traitement par acide fusidique .

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme . Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).