Résumé des caractéristiques du médicament - ATOLINKA

Hypercholestérolémie

L'atorvastatine est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire familiale hétérozygote ou mixte, une hyperlipidémie (de type IIA, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire seul ou à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

L'atorvastatine est également indiquée pour diminuer les taux de LDL et de cholestérol total chez les patients présentant une hypercholestérolémie familliale homozygote, en association ou non aux autres traitements.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire , en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG‑CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant l‘HMG‑CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'efficacité de l'atorvastatine à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, a été démontrée.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30% ‑ 46%), de LDL-C (41% ‑ 61%), d'apolipoprotéine B (34% ‑ 50%), et de triglycérides (14% ‑ 33%) et augmentait celles de HDL-C et de apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents et de mortalité cardiovasculaire.

Athérosclérose

Dans l'étude REVESAL (Reversing Atherosclérosis with Aggressive Lipid-lowering Study), chez des patients atteints de maladie coronarienne, les effets hypolipémiants d'un traitement intensif par 80 mg d'atorvastatine et les effets hypolipémiants modérés par 40 mg de pravastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évalué par échographie intra-vasculaire lors d'une angiographie. Dans cette étude clinique contrôlée, multicentrique, en double-aveugle, randomisée, l'échographie a été réalisé avant traitement et 18 mois après traitement chez 502 patients. Dans le groupe atorvastatine (n=253), il n'y a pas eu de progression de l'athérosclérose.

La modification du pourcentage moyen du volume total de l'athérome (critère principal de l'étude) depuis le début de l'étude était de -0,4% (p=0.98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p=0.001) dans le groupe pravastatine (n=249). Par comparaison à la pravastatine, les effets de l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur les critères cardiovasculaire (tels que le recours à la revascularisation, infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine coronaire).

Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont été réduit à un taux moyen de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) avec des taux initiaux de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) et dans le groupe pravastatine, les LDL-C ont été réduit à un taux moyen de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) avec des taux initiaux de 3,89 ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatine a également diminué le taux de cholestérol total de 34,1% (pravastatine : -18,4%, p<0,0001), le taux moyen de triglycérides de 20% (pravastatine : -6,8%, p<0.0009) et le taux moyen d'apolipoprotéine B de 39,1% (pravastatine : -22%, p<0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen des HDL-C de 2,9% (pravastatine : +5,6%, p=NS). Une diminution moyenne de la CRP (Protéine C réactive) de 36,4% dans le groupe atorvastatine comparé à 5,2% de diminution dans le groupe pravastatine (p<0,0001) a été observée.

Ces résultats d'études ont été obtenus avec une dose de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux doses inférieures.

Le profil de sécurité d'emploi et de tolérance était comparable dans les 2 groupes.

Dans cette étude l'effet hypolipémiant intensif de l'atorvastatine n'a pas été étudié sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire. En conséquence, la signification clinique de ces résultats sur de la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires est inconnue.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l‘HMG‑CoA réductase est d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ³ 98%.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l‘HMG‑CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l‘HMG‑CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le produit ne semble par subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-vie de l'activité inhibitrice de l‘HMG‑CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations spéciales

Sujet âgé : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain ; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Enfant : aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez l‘enfant.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique, aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l‘effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis le début de la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées de ces évènements sont classées de la façon suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (≤ 1/10 000).

Les effets indésirables les plus fréquents sont essentiellement gastro-intestinaux, notamment constipation, flatulence, dyspepsie, douleur abdominale, ces effets s'améliorent généralement avec la poursuite du traitement.

Moins de 2 % des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d'effets indésirables liés à l'atorvastatine.

Investigations

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA reductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitent pas l'interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Comme avec les inhibiteurs de la HMG CoA reductase, des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés dans les études cliniques, chez 2,5 % des patients traités par l'atorvastatine. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des statines:

troubles du sommeil s'accompagnant de cauchemars,

perte de mémoire,

dysfonctionnement sexuel,

dépression,

des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles, en particulier lors de traitement à long terme .

L'atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:

Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

Une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

Une myopathie,

Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables .

L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates . La sécurité d'emploi de l'atorvastatine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été établie.

Des études chez l'animal ont montré que les inhibiteurs de l‘HMG-CoA réductase pouvaient modifier le développement embryonnaire et foetal. Chez le rat, après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique), le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée.

Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles retrouvées dans le lait. L'excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n'est pas établie.

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage à l'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Le risque de myopathie lors d'un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase augmente en cas d'association avec la ciclosporine, les fibrates, les antibiotiques de type macrolides y compris l'érythromycine, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH ou l'acide nicotinique. Dans de rares cas, cette association a entraîné une rhabdomyolyse s'accompagnant d'une insuffisance rénale secondaire liés à une myoglobinurie. Lorsque l'association de l'atorvastatine à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque d'une telle association devra être soigneusement évalué. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la dose maximale la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place .

+ Inhibiteurs du cytochrome CYP 3A4

L'atorvastatine est métabolisée par le CYP 3A4 (une des isoenzymes prépondérante du CYP450).

Des interactions peuvent survenir lorsque l'atorvastatine est administrée avec d'autres inhibiteurs du CYP 3A4 (tels que la ciclosporine, les antibiotiques macrolides dont l'érythromycine et la clarithromycine, le néfazodone, les antifongiques azolés dont l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH). L'administration concomitante de ces médicaments peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Par conséquent, des précautions particulières d'emploi doivent s'appliquer en cas d'association de l'atorvastatine à ces médicaments .

+ Inhibiteurs des transporteurs

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 7,7 lors de l'association de 10 mg d'atorvastatine à 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine. Lorsque l'association de l'atorvastatine et de la ciclosporine s'avère nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.

+ Erythromycine, clarithromycine

L'érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Une augmentation de 33 % de l'exposition totale à l'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine quatre fois par jour.

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 3,4 lors de l'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour et de 500 mg d'érythromycine deux fois par jour.

Si l'association de clarithromycine et d'atorvastatine s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.

+ Itraconazole

Lors de l'administration concomitante de 20 à 40 mg d'atorvastatine et de 200 mg d'itraconazonle par jour, l'exposition à l'atorvastatine a été augmentée de 1,5 à 2,3 fois

Lorsque l'association s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée.

Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.

+ Inhibiteurs de protéases

L'association d'atorvastatine et d'inhibiteurs de protéases, inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

+ Diltiazem

L'administration concomitante de 40 mg d'atorvastatine et de 240 mg de diltiazem entraîne une augmentation de l'exposition d'atorvastatine de 51 %.

Chez ces patients, une surveillance clinique doit être mise en place après le début du traitement par diltiazem ou en cas de modification de la posologie.

+ Ezétimibe

L'utilisation d'ézétimibe seul peut entraîner une myopathie.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants inhibant le CYP 3A4 et peut par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP 3A4. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplient l'ASC de l'atorvastatine par 2,5 et celle des inhibiteurs actifs de l'HMG-CoA réductase (atorvastatine et ses métabolites) par 1,3. La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse lors d'un traitement par atorvastatine est déconseillée.

+ Inducteurs du cytochrome CYP 3A4

L'association d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique de l'atorvastatine. Cette diminution peut atteindre 80 % avec la rifampicine. Le taux de cholestérol doit être surveillé afin de vérifier l'efficacité du traitement. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatique, OATP1B1), il est recommandé d'administrer simultanément l'atorvastatine et la rifampicine, une administration séparée dans le temps d'atorvastatine avec la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

+ Vérapamil et amiodarone

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et le vérapamil ou l'amiodarone n'a été réalisée. Le vérapamil et l'amodiarone sont des inhibiteurs connus du CYP 3A4 et l'association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Les taux de lipides doivent être surveillés pour permettre l'utilisation de la plus faible dose nécessaire.

Autres associations

+ Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls a parfois été associée à une myopathie. Le risque de myopathie induite par l'atorvastatine peut être augmenté en cas d'association avec les fibrates . Une augmentation de 24 % de l'exposition à l'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour.

+ Digoxine

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine ne sont pas modifiées en cas d'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine.

Cependant, les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent d'environ 20 % après administration concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour.

Cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.

Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de manière adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.

+ Colestipol

L'association d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Antiacide

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'une suspension orale d'anti-acide contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium diminue les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs d'environ 35 %. La diminution du taux de LDL-C n'est cependant pas modifiée.

+ Warfarine

L'association d'atorvastatine et de warfarine entraîne pendant les premiers jours du traitement une légère diminution du temps de prothrombine, ce temps revenant à la normale dans les 15 premiers jours de traitement par atorvastatine. Cependant, en cas d'association de warfarine et d'atorvastatine, les patients devront être étroitement surveillés.

+ Phénazone

Peu ou pas d'effet sur la clairance de la phénazone ont été montrés lors de l'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone.

+ Cimétidine

Lors d'une étude d'interaction entre la cimétidine et l'atorvastatine, aucune interaction n'a été montrée.

+ Amlodipine

Dans une étude d'interaction chez des sujets sains, une augmentation de 18 % de l'exposition à l'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et 10 mg d'amlodipine.

+ Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée dans les études cliniques où l'atorvastatine était associée à des médicaments antihypertenseurs ou hypoglycémiants.

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, lors de l'adaptation posologique puis ensuite régulièrement (par exemple tous les 6 mois), ainsi qu'en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique. En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, l'atorvastatine devra être arrêtée .

L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Comme avec les traitements hypolopidémiants, des augmentations modérées (< 3 x LSN) des transaminases, ne dépassant pas 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées sous atorvastatine. Ces modifications survenues rapidement après le début du traitement, étaient souvent passagères, non accompagnées de symptômes, ne nécessitant pas l'arrêt du traitement.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse à posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique et d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement .

Effets musculaires

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-Co reductase, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré dans les situations suivantes :

Insuffisance rénale ;

Hypothyroïdie ;

Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques ;

Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;

Abus d'alcool

Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives d'alcool ;

Chez le patient âgé (>70 ans), d'autant plus qu'il existe d'autres facteurs de risque musculaire.

Dans ces situations une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne sera pas instauré.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

Il est demandé aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ;

Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est < 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lors de l'association d'atorvastatine et de médicaments pouvant augmenter sa concentration plasmatique tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la nefazodone, l'acide nicotinique, le gemfibrozil, les autres fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible . Si l'association s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la posologie maximale la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place .

Pneumopathies interstitielles

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme . Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.