Résumé des caractéristiques du médicament - Salofalk

En monothérapie : les formes basses (ne dépassant pas l'angle colique gauche) de rectocolite hémorragique en poussée légère ou modérée.

En association aux autres traitements de la rectocolite hémorragique (salazosulfapyridine orale, corticoïdes oraux ou locaux) : les formes récidivantes ou résistantes à ces traitements.

Le mécanisme d'action de la mésalazine n'est pas entièrement élucidé, bien que des mécanismes tels que l'activation de la forme γ des récepteurs par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteur nucléaire kappa B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale ont été impliqués.

La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.

Libération du 5-ASA dans le rectum

Le suppositoire se dissout lentement, libérant progressivement le principe actif dans l'ampoule rectale.

Absorption

La résorption est habituellement très faible au niveau de la muqueuse rectocolique et les concentrations plasmatiques maximales restent faibles. Néanmoins, il peut exister des variations de résorption importantes d'un individu à l'autre susceptibles de rendre compte de différences dans l'efficacité et les effets secondaires.

Après administration répétée de Pentasa Suppositoires à la dose de 2 g par jour en 2 prises, la concentration médiane de mésalazine à l'état d'équilibre est inférieure à 2,5 µmol/l et celle d'acétyl-5-ASA inférieure à 5 µmol/l. Ces concentrations sont inférieures à celles observées avec la suspension rectale.

Métabolisme

Principal métabolite : acétyl 5-aminosalicylate

L'acétylation de la mésalazine s'effectue dans tous les tissus, et principalement dans le foie.

Elimination

99% de la quantité de produit excrétée sont retrouvés au cours des 24 premières heures suivant l'administration rectale de mésalazine sous forme inchangée (urines, fèces) et sous forme de dérivé acétylé (urine).

Excrétion biliaire minime (1%).

Taux de recirculation entéro-hépatique : environ 7% de la dose absorbée.

L'absorption après administration par voie rectale est faible, et dépend de la dose, de la formulation et de la diffusion.

Quoiqu'exceptionnelles, des néphrites tubulo-interstitielles parfois non réversibles ont été imputées à la mésalazine. Aucun facteur de risque n'a pu être identifié mais l'évolution vers une insuffisance rénale ne s'observe qu'en cas d'exposition durable.

Des pneumopathies interstitielles, s'exprimant initialement par une toux fébrile, ont été imputées à la mésalazine; même importantes, les lésions radiologiques disparaissent le plus souvent spontanément en quelques semaines après l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent évoluer exceptionnellement vers une fibrose pulmonaire.

Augmentation des transaminases, hépatites.

Des tableaux évoquant une hypersensibilité ont été observés. Ces tableaux présentent un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre. céphalées, frissons, arthralgies, myalgies, prurit cutané, hyperéosinophilie.

Des pancréatites aiguës peuvent être observées, d'évolution bénigne à l'arrêt de la mésalazine, mais imposant l'arrêt définitif du médicament.

Atteintes des différentes lignées sanguines.

Des péricardites et plus rarement des myocardites se manifestant par des douleurs thoraciques et une dyspnée, ont été décrites ; elles sont en règle générale rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, mais l'incertitude sur le mécanisme (toxicité directe ou hypersensibilité) contre-indique formellement toute réintroduction.

Affections de la peau et du tissue sous-cutané : rarement photosensibilité. Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu'une dermatite atopique et un eczéma atopique.

Hypersensibilité connue aux salicylés.

Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

II n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la mésalazine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Cependant, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Compte tenu de l'indication de ce médicament, le traitement par mésalazine sera poursuivi aux doses efficaces les plus faibles possibles, en évitant de dépasser la posologie de 2 g par jour.

En effet, au-delà de cette dose, les concentrations plasmatiques de mésalazine, qui est un dérivé salicylé, sont susceptibles d'exposer le fœtus à des effets indésirables, notamment rénaux (type AINS). Un cas d'atteinte du parenchyme rénal fœtal (avec hyperéchogénicité des reins fœtaux) et insuffisance rénale à la naissance a été décrit avec 4 g/jour per os de mésalazine au 2ème trimestre de la grossesse.

II convient donc, si une posologie supérieure à 2 g/jour est requise, de recourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours de grossesse.

Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale fœtale est nécessaire.

Allaitement

Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. Néanmoins, il n'existe pas d'études documentant le passage de la mésalazine dans le lait par des dosages répétés.

L'allaitement pendant un traitement par ce médicament semble possible. Toutefois, l'innocuité à long terme n'est pas prouvée. De plus, la survenue d'un rash ou d'une diarrhée ne peut être exclue.

Il y a quelques cas de surdosage (c'est-à-dire des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n'indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement est symptomatique.

Associations à prendre en compte

+ Azathioprine

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Mercaptopurine

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).