Résumé des caractéristiques du médicament - EMEZOL

Adultes

traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible, comme en cas de :

reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux

cicatrisation des ulcères gastriques associés à un traitement par des AINS

prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à un traitement par des AINS, chez les patients à risque.

prévention des récidives hémorragiques après endoscopie thérapeutique en cas d'hémorragie gastrique aiguë ou d'ulcères duodénaux.

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible, comme en cas de :

reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale.

Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5^ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients qui maintiennent un pH supérieur à 4, au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l'effet anti-sécrétoire

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d'Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir l'ésoméprazole solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de l'ésoméprazole 40 mg, comprimé gastro-résistant per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d'une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par l'ésoméprazole 40 mg, comprimé gastro-résistant, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupe traité par l'ésoméprazole 40 mg, comprimé gastro-résistant était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.

Autres effets de l'action anti-sécrétoire

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les IPP augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, une meilleure efficacité avec l'ésoméprazole 40 mg, comprimé gastro-résistant a été démontrée dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleure efficacité avec l'ésoméprazole 40 mg, comprimé gastro-résistant a été démontrée dans la prévention des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Distribution

Le volume apparent de distribution à l'équilibre chez les sujets sains est d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. L'ésoméprazole est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et Élimination

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de la métabolisation de l'ésoméprazole est dépendante du CYP2C19 polymorphe, responsable de la formation des métabolites hydroxy- et desméthyl- de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation du sulfone ésoméprazole, le principal métabolite dans le plasma.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus dotés d'une enzyme CYP2C19 fonctionnelle, les métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après des administrations répétées. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après une administration quotidienne répétée. L'exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et donne une relation dose-ASC non linéaire après administrations répétées. Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution de la métabolisation de premier passage et de la clairance systémique, probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans aucune tendance à l'accumulation en cas d'administration une fois par jour.

Après des doses répétées de 40 mg administrées par des injections intraveineuses, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales est d'environ 13,6 µmol/l. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales après les doses orales correspondantes est d'environ 4,6 µmol/l. Une augmentation plus faible (d'environ 30 %) peut être observée pour l'exposition totale après administration intraveineuse par rapport à l'administration orale. On observe une augmentation dose-linéaire de l'exposition totale après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 30 minutes (40 mg, 80 mg ou 120 mg) suivie par une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion d'acide gastrique. Presque 80 % de la dose orale d'ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine, le reste l'étant dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spéciales de patients

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population ne possède pas d'enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés des métaboliseurs lents. Chez ces individus, la métabolisation de l'ésoméprazole est probablement principalement catalysée par le CYP3A4. Après des administrations orales quotidiennes répétées de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale était environ 100 % supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets avec enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60 %. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifiée chez les sujets âgés (de 71 à 80 ans).

Après une dose orale unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale est d'environ 30 % supérieure chez les femmes que chez les hommes. Aucune différence liée au sexe n'est observée après des administrations quotidiennes uniques répétées. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée peut être altérée. La vitesse de métabolisation est diminuée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ce qui se traduit par un doublement de l'exposition totale à l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximum de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients avec RGO présentant une dysfonction sévère. Pour les patients présentant des ulcères hémorragiques et une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale en bolus de 80 mg d'ésoméprazole, une perfusion intraveineuse continue de maximum 4 mg/h pendant 71,5 heures peut être suffisante. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation en une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Comme le rein est responsable de l'excrétion des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de celle de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas supposé être modifié chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée, menée en ouvert, internationale, de doses répétées, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour, en injections sur 3 minutes, pendant 4 jours. L'étude a inclus au total 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels 50 patients (7 enfants du groupe 1 à 5 ans) ont fait l'objet d'une évaluation de la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l'exposition systémique à l'ésoméprazole après une administration intraveineuse sur 3 minutes chez les patients pédiatriques et les sujets adultes sains. Les valeurs dans le tableau sont des moyennes géométriques (plage). La dose de 20 mg pour les adultes était administrée en perfusion sur 30 minutes. La Céqmax était mesurée 5 minutes après l'administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après l'administration chez les adultes du groupe 40 mg, et après arrêt de la perfusion chez les adultes du groupe 20 mg.

* Un patient du groupe 0 à 1 mois était défini comme un patient dont l'âge corrigé était ≥ 32 semaines complètes et < 44 semaines complètes, pour lequel l'âge corrigé était la somme de l'âge gestationnel et de l'âge après la naissance exprimée en semaines complètes. Un patient du groupe 1 à 11 mois avait un âge corrigé de ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients ont été exclus, l'un était le plus probablement un métaboliseur lent pour le CYP2C19 et l'autre prenait un traitement concomitant comportant un inhibiteur du CYP3A4.

Les prédictions basées sur des modèles indiquaient que la Céqmax après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 10, 20 et 30 minutes serait réduite en moyenne respectivement de 37 à 49 %, 54 à 66 % et 61 à 72 %, dans tous les groupes d'âge et de dose, par rapport aux valeurs obtenues quand la dose est administrée en injection sur 3 minutes.

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres, les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les études cliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations, les indications de traitement, les groupes d'âges et les populations de patients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n'a été identifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé en même temps que le nelfinavir .

Grossesse

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sont insuffisantes.

Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ont révélé aucun effet malformatif ni foetotoxique.

Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. L'ésoméprazole doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né dû à l'ésoméprazole.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez le nouveau-né/nourrisson. L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Fertilité

Des études conduites chez l'animal avec un mélange racémique d'oméprazole, administré par voie orale, n'indiquent pas d'effets sur la fertilité.

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

Les études d'interaction ont uniquement été réalisées chez l'adulte.

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

La diminution de l'acidité intra-gastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole pourrait augmenter ou diminuer l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique. Comme lors de l'administration concomitante avec d'autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des anti-acides, l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut être diminuée et l'absorption de la digoxine peut augmenter pendant le traitement avec l'ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l'oméprazole (20 mg/jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a rarement été rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l'ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors du traitement par l'oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interaction qui se font via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg une fois par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a entraîné une diminution substantielle de l'exposition à l'atazanavir (diminution d'environ 75 % de l'ASC, la Cmax et la Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué d'environ 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison avec l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir, et de 75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (associé au ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement par l'oméprazole de 40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée, et l'administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisées par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. Par conséquent, lors d'une administration concomittante d'ésoméprazole avec des médicaments métabolisées par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

L'administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole entraîne une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de la phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole. L'oméprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du voriconazole (substrat du CYP2C19) avec la Cmax et l'ASCτ augmentés respectivement de 15 % et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez des patients traités par la warfarine, les temps de coagulation restent les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas isolés d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. L'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (Jour 1) et de 42 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a diminué de 47 % (24 heures) et de 30 % (Jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrés simultanément. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d'oméprazole à des moments différents n'a pas évité cette interaction, qui est probablement liée à l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études cliniques et observationnelles.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, entraîne un doublement de l'exposition (ASC) à l'ésoméprazole.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l'exposition à l'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'ASC de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement de la posologie de l'ésoméprazole n'est pas systématiquement nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement prolongé est nécessaire.

Des médicaments connus pour avoir un effet inducteur sur le CYP2C19, le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l'ésoméprazole.