Résumé des caractéristiques du médicament - Yohimbin hydrochloride

Traitement d'appoint de l'hypotension orthostatique en particulier celle induite par les antidépresseurs tricycliques.

Traitement d'appoint de l'impuissance masculine.

Le chlorhydrate de yohimbine est un antagoniste compétitif des récepteurs alpha-2-adrénergiques avec une faible affinité pour les récepteurs alpha-1-adrénergiques α1, selon sa localisation. L'affinité pour les sous-types de récepteurs alpha-2 peut varier entre tissus/organes et espèces. L'action du chlorhydrate de yohimbine sur d'autres récepteurs connus pour leur activité sur l'érection a été discutée : les propriétés antagonistes au niveau des récepteurs D2 dopaminergiques, l'activité sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, B, D, et les récepteurs cholinergiques et polypeptiques vasointestinaux ont été supposées.

Le mécanisme de l'érection et le mode de fonctionnement précis de la yohimbine dans la dysfonction érectile n'est pas encore totalement élucidé. Une action sur le système nerveux central, responsable d'une érection par le biais d'effets sur le système nerveux autonome est évoquée. De plus, la yohimbine semble agir sur la dilatation des vaisseaux sanguins du pénis et directement sur le tissu pénien.

La liaison de la noradrénaline aux récepteurs adrénergiques a2 pré-jonctionnels sur les nerfs adrénergiques, cholinergiques et sur les nerfs non adrénergiques/non cholinergiques régule négativement la libération de noradrénaline et d'oxyde nitrique, respectivement. L'inhibition de cette rétroaction par le chlorhydrate de yohimbine, antagoniste des récepteurs a2, entraîne une augmentation de la libération de noradrénaline et d'oxyde nitrique respectivement.

Dans le tissu musculaire lisse, la liaison de l'adrénaline et de la noradrénaline aux récepteurs adrénergiques a2 induit la contraction via l'inhibition de l'adénylate cyclase par une protéine G couplée aux récepteurs. L'inhibition des récepteurs adrénergiques a2 péniens par le chlorhydrate de yohimbine et la stimulation de la libération d'oxyde nitrique augmentent le relâchement du muscle lisse et diminuent la contraction, ce qui entraîne l'érection.

En raison de l'effet de stimulation de la noradrénaline par le chlorhydrate de yohimbine, celui-ci peut influencer ou aggraver les pathologies (pré-existantes) liées au système noradrénergique. Dans ce contexte, le chlorhydrate de yohimbine est psychoanaleptique et peut provoquer une anxiété. De plus, l'augmentation de la libération de noradrénaline et l'activation sympathique affectent le système cardiovasculaire. Une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été décrite, avec une augmentation des erreurs impulsives et des temps de réaction accélérés après l'augmentation de la libération de noradrénaline associée à la yohimbine. La noradrénaline entraîne ainsi une activation des récepteurs a1 et β1 dans le cœur et les vaisseaux périphériques, respectivement, avec pour conséquence une vasoconstriction. De façon notable, la réponse individuelle semble dépendre de la physiologie initiale, car le chlorhydrate de yohimbine a provoqué une augmentation plus faible des taux plasmatiques de noradrénaline chez les patients hypertendus que chez les sujets normotendus, mais la réponse vasopressive a été plus forte chez les patients hypertendus. Une altération de l'équilibre des récepteurs adrénergiques a, par exemple une désensibilisation des récepteurs adrénergiques a2 pré-synaptiques et une hyperréactivité des récepteurs a1 post-synaptiques, susceptible d'entraîner le développement d'une hypertension, pourrait être une explication de ces réponses différentes. Chez certains patients présentant une hypotension orthostatique sévère, des augmentations significatives de la pression artérielle systolique ont pu être observées après l'administration de chlorhydrate de yohimbine (5,4 mg).

Cependant, les patients atteints de troubles paniques présentent une réponse anxiogène et cardiovasculaire plus importante au chlorhydrate de yohimbine, probablement en raison de la dysrégulation noradrénergique et de la densité et de la sensibilité plus élevées des récepteurs a2.

De plus, l'activation des récepteurs a2 entraîne l'inhibition de différentes fonctions gastro-intestinales, dont la motilité et la vidange gastriques, les sécrétions gastro-intestinales et la libération d'acétylcholine par le nerf vague. Par conséquent, le chlorhydrate de yohimbine en tant qu'inhibiteur compétitif des récepteurs adrénergiques a2 pourrait augmenter la libération d'acétylcholine et la sécrétion gastrique.

Enfin, le chlorhydrate de yohimbine pourrait influencer la libération de vasopressine (hormone antidiurétique, ADH) induite par le système noradrénergique. D'une part, il a été démontré que le chlorhydrate de yohimbine inhibe la libération d'ADH induite par les catécholamines. D'autre part, on sait que le chlorhydrate de yohimbine augmente le taux plasmatique de noradrénaline et qu'il a pu inhiber la diurèse induite par la médétomidine, un agoniste a2-adrénergique. Par conséquent, un effet sur la miction chez l'homme est possible mais n'a pas encore été élucidé. Conformément à l'effet hétérogène sur l'inhibition de la liaison de la noradrénaline tout en augmentant la concentration de noradrénaline, les réactions peuvent dépendre de l'état initial individuel.

Absorption

Le chlorhydrate de yohimbine est complètement absorbé en une heure environ. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après 45 à 120 minutes. La biodisponibilité varie énormément à la fois entre les individus et chez un même individu, essentiellement à cause d'un effet de premier passage hépatique.

Distribution

La distribution du chlorhydrate de yohimbine indique une forte capacité de liaison aux tissus. La yohimbine présente une liaison plasmatique aux protéines d'environ 82 %. Seule une petite quantité de chlorhydrate de yohimbine et du métabolite actif 11-hydroxyyohimbine est détectable dans le liquide céphalo-rachidien.

Biotransformation

Deux métabolites hydroxylés ont pu être déterminés : 10-hydroxyyohimbine et le métabolite actif 11-hydroxyyohimbine.

Élimination

Le produit est éliminé par les voies métaboliques hépatiques et extra-hépatiques. La demi-vie d'élimination varie entre 0,25 et 2,5 heures après une dose unique. Le métabolite actif 11-hydroxyyohimbine possède une demi-vie d'élimination plus élevée d'environ 6 heures.

Caractéristiques particulières chez le sujet âgé

Les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe (AUC) du métabolite actif 11-OH-yohimbine étaient significativement plus faibles chez 10 sujets âgés (71,2 ± 3,5 ans), comparativement à 11 jeunes volontaires (26,3 ± 4,8 ans), et 10 patients atteints de la maladie d'Alzheimer (69,5 ± 7,9 ans). Il y'a une grande variabilité dans la distribution plasmatique de la yohimbine. La pertinence clinique de l'utilisation chez les personnes âgées n'est pas évaluable.

Les effets indésirables sont majoritairement dose-dépendants et attribués aux effets pharmacologiques du médicament.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classifies selon leur fréquence d'apparition :

très fréquent (≥ 1/10)

fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

très rare (< 1/10 000)

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : agranulocytose

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions allergiques

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnies, anxiété, agitation, irritabilité, impatiente

Peu fréquent : nervosité, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Peu fréquent : vertiges, pieds froids, paresthésie

Très rare : tremblements

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations, tachycardie, augmentation de la fréquence cardiaque

Affections vasculaires

Peu fréquent : augmentation de la pression artérielle, hypotension

Fréquence indéterminée : priapisme persistant

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : bronchospasme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées

Peu fréquent : vomissements, anorexie, troubles gastro-intestinaux (douleurs épigastriques, diarrhées, reflux, constipation, flatulences)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : rougeurs de la peau, rash, urticaire, hirsutisme

Très rare : exanthème

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : augmentation de la fréquence urinaire.

Très rare : dysurie, diminution de l'urgence urinaire, douleur génitale

Troubles généraux

Peu fréquent : sudation, frissons, fièvre, fatigue

Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère,

Cardiopathies (notamment maladies coronariennes, tachyarythmie),

Hypertension, hypotension,

Troubles psychiatriques, particulièrement trouble affectif et trouble panique,

Ulcère gastro-intestinal,

Glaucome,

Utilisation concomitante de produits agissant sur le système nerveux central (par ex. médicaments traitant les troubles psychiatriques ou neurologiques, certains antihypertenseurs, alcool).

Grossesse

Yohimbin hydrochloride n'a pas d'indication chez la femme.

Allaitement

Yohimbin hydrochloride n'a pas d'indication chez la femme.

Fertilité

L'effet de la yohimbine sur la fertilité n'a pas été étudié. Les données précliniques n'ont pas montré d'effets sur la fertilité .

Les symptômes suivants sont apparus après un surdosage massif (0.2 - 5 g) de yohimbine : symptômes toxiques, avec nausées, douleurs épigastriques, vomissement, diarrhée, fourmillements, frissons, bouffées vasomotrices, syndrome psycho-organique avec anxiété, confusion, inconscience, mauvaise coordination, convulsions épileptiformes, somnolence, hypertension et/ou hypotension, tachycardie, douleur rétrosternale, fibrillation auriculaire, amnésie rétrograde, troubles végétatifs, cyanose, rétention urinaire, lupus érythémateux disséminé.

Traitement du surdosage :

Après ingestion de fortes doses, en phase aiguë, la désintoxication au moyen d'un lavage gastrique est recommandée suivie par l'administration de charbon médicinal, et une thérapie médicinale de soutien en fonction de l'évolution clinique : traitement anticonvulsivant, benzodiazépines en cas d'administration massive. La clonidine peut inhiber les symptômes psychovégétatifs. Si nécessaire, intubation, ventilation mécanique et cathétérisme de la vessie.

Associations déconseillées

+ Antihypertenseurs centraux

Inhibition possible de l'activité antihypertensive par antagonisme au niveau des récepteurs. La yohimbine et la clonidine ne doivent pas être administrées simultanément car leurs effets peuvent se neutraliser.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs

La prise concomitante de yohimbine et d'antidépresseurs peut renforcer les effets ainsi que les effets indésirables des deux médicaments.

Il a été rapporté une interaction avec les antidépresseurs de type imipramine, clomipramine, amitriptyline et fluoxétine. La clomipramine augmente les taux plasmatiques de yohimbine et peut ainsi potentialiser les effets des médicaments.

+ Alprazolam

La yohimbine antagonise les effets de l'alprazolam sur le comportement, la biochimie et la pression artérielle chez le sujet sain.

+ Phenothiazine

Une interaction avec la phénothiazine est possible.

+ Amphétamines

La prise concomitante de yohimbine et d'amphétamines doit être évitée en raison d'effets potentiellement renforcés.

+ Opioïdes

La yohimbine peut renforcer l'effet des opioïdes.

+ Sibutramine

Les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires doivent éviter l'utilisation concomitante d'anorexigènes contenant de la sibutramine. Cela peut entraîner une tachycardie et une hypertension.