Инструкция по применению - Випдомет

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

Монотерапия

У пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов

Комбинированная терапия

В комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии.

В комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.

Гипогликемическое комбинированное лекарственное средство. Представляет собой комбинацию двух гипогликемических активных веществ с взаимодополняющим механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Алоглиптин - высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГГТП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Алоглиптин

После приема внутрь алоглиптина в однократной дозе 800 мг алоглиптина у здоровых лиц отмечалась быстрая абсорбция, T_max в плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %. Не кумулирует. AUC пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17 %). Зависимость от времени в кинетике алоглиптина после многократного приема отсутствует. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, это указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены 2 основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (< 1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (< 6 % исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности выводится почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T_1/2 составляет приблизительно 21 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести AUC алоглиптина увеличивалась приблизительно в 2 раза, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности - приблизительно в 4 раза. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа

Метформин

После перорального приема метформина T_max в плазме крови составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида составляет от 50 до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной. При применении метформина в соответствии с рекоендуемым режимом дозирования C_ss (обычно < 1 мкг/мл) достигается примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований C_max в плазме не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Связывание с белками плазмы незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение C_max в крови ниже C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболитов у человека не обнаружено.

Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается T_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нарушение вкуса - металлический привкус во рту (для метформина).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (для метформина) - боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота, рвота; часто - боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит, диарея, рвота, гастрит; частота установлена (для алоглиптина) - острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; очень часто (для метформина) - эритема, зуд, крапивница; частота не установлена (для алоглиптина) - эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена (для алоглиптина) - реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко (для метформина) - нарушение показателей функции печени и гепатит; частота не установлена (для алоглиптина) - нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК<60 мл/мин); острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек - дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); печеночная недостаточность, нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; совместное применение с производными сульфонилмочевины; повышенная чувствительность к алоглиптину и/или метформину; тяжелые реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

С осторожностью

У пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; применение в комбинации с пиоглитазоном; у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинически значимого лекарственного взаимодейcтвия алоглиптина не отмечалось.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием данной комбинации необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае: недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты; печеночной недостаточности.Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его С_mах.

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС системного и местного действия и тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) и диуретики - может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза комбинации может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Ингибиторы АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу комбинации.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_mах метформина.

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.

При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВС.

Применение метформина следует прекратить за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и можно продолжить не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с данной комбинацией.

При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения данной комбинацией, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием данной комбинации отменяют и предпринимают меры по коррекции ацидоза.

При подозрении на развитие острого панкреатита прием данной комбинации следует прекратить; при подтверждении развития острого панкреатита прием комбинации не возобновляют.

В период лечения следует контролировать функцию печени.

Если обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении данной комбинации в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.