Résumé des caractéristiques du médicament - ACIBANDROS

Il n'y a pas d'utilisation spécifique de l'acide ibandronique chez l'enfant, et l'acide ibandronique n'a pas été étudié en pédiatrie. Mode d'administration : Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau plate (180 à 240 ml d'eau du robinet ou eau faiblement minéralisée), la patiente se tenant droite, en position assise ou debout. Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant l'heure qui suit la prise de l'ACIBANDROS. L'eau plate est la seule boisson pouvant être prise avec ACIBANDROS. En effet, certaines eaux minérales peuvent contenir une plus forte concentration de calcium, en conséquence elles ne doivent pas être utilisées.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme à risque augmenté de fracture .

Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l'efficacité sur les fractures du col du fémur n'a pas été établie.

L'action pharmacodynamique de l'acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs. Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n'est pas apparu d'altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.

L'administration à long terme, aussi bien quotidienne qu'intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s'est accompagnée de la formation d'un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l'homme, l'efficacité d'un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-10 semaines sans administration) par l'acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l'acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N-télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Lors d'une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l'inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane: 28 %), l'inhibition maximale médiane (69 %) étant atteinte 6 jours plus tard. Après les 3^ème et 4^ème administrations, l'inhibition maximale médiane du 6^ème jour après la prise a été de 74 %, l'inhibition médiane diminuant à 56 % 28 jours après la 4^ème administration. L'interruption du traitement a été associée à l'arrêt de l'inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

Les principaux effets pharmacologiques de l'acide ibandronique sur l'os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l'ont démontré diverses études réalisées chez l'animal et chez l'homme. Absorption L'absorption de l'acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent de façon proportionnelle à la dose jusqu'à une prise orale de 50 mg; au-delà de cette dose, les concentrations augmentent de façon plus importante que dose-dépendante. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d'environ 0,6 %. L'absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l'eau plate). La biodisponibilité est réduite d'environ 90 % quand l'acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. La biodisponibilité n'est pas significativement réduite si l'acide ibandronique est pris 60 minutes avant la première absorption d'aliments de la journée. La biodisponibilité et les gains en termes de DMO sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après l'absorption orale de l'acide ibandronique. Distribution Après exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans les urines. Chez l'homme, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l'os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 % - 87 % (déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par déplacement.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'acide ibandronique n'a été mis en évidence, ni chez l'animal ni chez l'homme.

Elimination

La fraction absorbée de l'acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 % chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l'acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

L'intervalle des demi-vies apparentes observées est large mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l'étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates. Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l'espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. La clairance totale de l'acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l'absorption osseuse.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'acide ibandronique. Peu de données sont disponibles sur les patients d'origine africaine.

Insuffisants rénaux

La clairance rénale de l'acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine.

Comme observé lors de l'étude BM 16549 au cours de laquelle la majorité des patientes était atteinte d'insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min).

Chez des insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d'acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l'acide ibandronique a été de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67 %, 77 % et 50 % chez les insuffisants rénaux sévères, mais cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérance. En raison d'une expérience clinique limitée, l'administration d'acide ibandronique n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère . La pharmacocinétique de l'acide ibandronique n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par d'autres moyens que l'hémodialyse. La pharmacocinétique de l'acide ibandronique chez ces patients étant inconnue, celui-ci ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l'acide ibandronique chez l'insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique, qui n'est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique.

Personnes âgées

Dans une analyse multifactorielle, l'âge n'est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l'âge, il s'agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe « Insuffisants rénaux » ci-dessus).

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'acide ibandronique chez ces patients.

La tolérance d'un traitement oral par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été évaluée chez 1251 patientes incluses dans 4 études cliniques contrôlées versus placebo, dont la grande majorité provenait de l'étude pivot évaluant l'efficacité anti-fracturaire sur trois ans (MF 4411). Dans toutes ces études, le profil général de tolérance de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été similaire à celui du placebo. Dans l'étude BM 16549, étude effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale d'acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été similaire à celle de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. Le pourcentage de patientes ayant présenté un effet indésirable a été respectivement à un an et deux ans de 22,7 % et 25,0 % sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois. La majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée. Dans la plupart des cas, ces effets n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une arthralgie. Les effets indésirables considérés liés à l'acide ibandronique par les investigateurs sont listés ci-dessous par système organe classe. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les femmes ménopausées traitées par l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois ou par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans les études de phase III BM 16549 et MF 4411 et depuis la commercialisation.

Système organe classe	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections du système immunitaire			Réactions d'hypersensibilité
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensation vertigineuse
Affections oculaires			Inflammation oculaire*†
Affections gastro-intestinales *	Oesophagite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, nausées	Oesophagites incluant ulcérations ou sténoses de l'oesophage et dysphagie, vomissements, flatulences	Duodénite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption cutanée		Angio-oedème, oedème de la face, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgies, myalgies, douleurs musculo-squelettiques, crampe musculaire, raideur musculaire	Douleurs dorsales		Ostéonécrose de la mâchoire*†
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Syndrome pseudo-grippal*	Fatigue

* Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous † identifié depuis la commercialisation Affections gastro-intestinales

L'étude conduite avec l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois a inclus des patientes ayant des antécédents digestifs notamment ulcère gastro-duodénal sans hémorragie ou hospitalisation récentes, ainsi que des patients ayant une dyspepsie ou un reflux contrôlés par un traitement. Chez ces patientes, il n'y a pas eu de différence d'incidence des effets indésirables digestifs hauts entre les deux schémas posologiques, 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Syndrome pseudo-grippal

Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés avec l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois, habituellement lors de la première administration. Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d'intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d'appétit ou douleurs osseuses.

.Ostéonécrose de la mâchoire Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène buccale .

Inflammation oculaire

Des cas d'inflammation oculaire tels qu'uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu'à l'arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Anomalies de l'oesophage ralentissant le transit oesophagien, telles qu'une sténose ou une achalasie

Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes

Hypocalcémie

Hypersensibilité à l'acide ibandronique ou à l'un des excipients.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de l'acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

ACIBANDROS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l'acide ibandronique dans le lait maternel n'est pas connu. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. ACIBANDROS ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

On ne dispose pas d'informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par acide ibandronique. Toutefois, d'après les connaissances acquises sur cette classe médicamenteuse, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif (tels que: embarras gastrique, dyspepsie, œsophagite, gastrite ou ulcère) ou à une hypocalcémie. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater l'acide ibandronique et les effets indésirables doivent faire l'objet d'un traitement symptomatique. En raison du risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et la patiente doit rester assise ou debout.

La biodisponibilité orale de l'acide ibandronique est généralement réduite en présence d'aliments. En particulier, les produits contenant du calcium et d'autres cations polyvalents (comme l'aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait, sont susceptibles d'interférer avec l'absorption d'acide ibandronique, comme cela a été observé dans les études chez l'animal. Par conséquent, les patientes doivent être à jeun depuis au moins 6 heures lorsqu'elles prennent ACIBANDROS et elles doivent rester à jeun pendant l'heure suivant la prise d'ACIBANDROS .

Les suppléments de calcium, les antiacides et certains médicaments administrés par voie orale contenant des cations polyvalents (comme l'aluminium, le magnésium, le fer) sont susceptibles d'interférer avec l'absorption d'ACIBANDROS. Par conséquent, les patientes doivent s'abstenir de prendre d'autres médicaments par voie orale pendant au moins 6 heures avant et pendant 1 heure après la prise d'ACIBANDROS.

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s'est pas révélé non plus inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. En outre, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 % - 87 % (déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par déplacement. L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation. La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l'excrétion d'autres substances actives.

Au cours d'une étude de deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique (BM 16549), la fréquence des troubles digestifs hauts chez les patientes prenant simultanément de l'aspirine ou des AINS, a été similaire chez les patientes traitées par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour et l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois que ce soit après un an ou deux ans de traitement.

Dans l'étude BM 16549, étude comparant la prise d'acide ibandronique une fois par jour et une fois par mois, sur plus des 1500 patientes incluses, respectivement 14 % et 18 % des patientes étaient sous antihistaminiques (H2) ou inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) après un an et deux ans de traitement. Chez ces patientes, la fréquence des troubles digestifs hauts a été similaire chez les patientes traitées par l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois et chez celles recevant de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, l'administration intraveineuse de ranitidine a augmenté d'environ 20 % la biodisponibilité de l'acide ibandronique, probablement du fait d'une réduction de l'acidité gastrique. Toutefois, comme cette augmentation reste dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l'acide ibandronique, aucune modification de la posologie n'est jugée nécessaire lorsque l'ACIBANDROS est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou d'autres substances actives qui élèvent le pH gastrique.

Les études des interactions pharmacocinétiques réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l'absence de toute interaction potentielle avec le tamoxifène ou l'hormonothérapie substitutive (estrogènes).

Aucune interaction n'a été observée lors de l'utilisation concomitante de melphalan et de prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

4.6. Grossesse et allaitement Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de l'acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

ACIBANDROS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l'acide ibandronique dans le lait maternel n'est pas connu. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. ACIBANDROS ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Affections gastro-intestinales Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastrointestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d'un potentiel d'aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque l'ACIBANDROS est administré chez des patients présentant des problèmes actifs du tractus gastrointestinal haut (c'est-à-dire oesophage de Barrett, dysphagie, autres maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères). Des effets indésirables tels qu'oesophagites, ulcères oesophagiens et érosions de l'oesophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation oesophagienne. Le risque d'effets indésirables oesophagiens sévères semble être plus grand chez des patients qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation oesophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé .Les médecins doivent être vigilants quant à l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d'arrêter le traitement par ACIBANDROS et de consulter s'ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures épigastriques. Alors qu'aucune augmentation du risque n'a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains sévères et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis la commercialisation. Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens et les bisphosphonates étant tous deux associés à une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise en cas d'administration concomitante. Hypocalcémie L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de débuter le traitement par ACIBANDROS. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent aussi être efficacement traités. Il est important d'assurer à toutes les patientes des apports adéquats en calcium et en vitamine D. Insuffisance rénale En raison d'une expérience clinique limitée, l'utilisation d'acide ibandronique n'est pas recommandée chez les patientes ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min . Ostéonécrose de la mâchoire Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os. Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale). Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).