Résumé des caractéristiques du médicament - ACTIVELLE

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus d'un an.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Lors des essais cliniques avec ACTIVELLE, l'adjonction du composant acétate de noréthistérone a accru l'effet de soulagement des symptômes vasomoteurs par rapport à l'utilisation du 17β-estradiol seul.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.

ACTIVELLE est un THS combiné continu prescrit dans le but d'éviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting). Des saignements et/ou des spottings sont apparus chez 27 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10^ème au 12^ème mois de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'essai WHI et d'une méta-analyse de plusieurs essais montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Les effets d'ACTIVELLE sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 essais cliniques randomisés, en double aveugle, comparatifs versus placebo (n = 327 dans un essai incluant 47 patientes sous ACTIVELLE et 48 sous KLIOGEST (2 mg d'estradiol associés à 1 mg d'acétate de noréthistérone) ; et n = 135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous ACTIVELLE). L'ensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 500 à 1 000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, ACTIVELLE a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l'ensemble du squelette. Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par ACTIVELLE, l'augmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % et 4,3 ± 0,7 % (moyenne ± écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 % avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mg d'estradiol et 1 mg d'acétate de noréthistérone (KLIOGEST). La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmes sous ACTIVELLE et 91 % sous KLIOGEST après deux ans de traitement. Dans une étude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne, le traitement pendant deux ans par ACTIVELLE a induit une augmentation de la densité minérale osseuse de 5,9 ± 0,9 % au niveau du rachis lombaire, de 4,2 ± 1,0 % au niveau de la hanche, de 2,1 ± 0,6 % au niveau du radius distal et de 3,7 ± 0,6 % pour l'ensemble du squelette.

Absorption et distribution du 17β-estradiol

Après l'administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est rapide. Il subit un important effet de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'estradiol d'environ 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17β-estradiol est d'environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors qu'environ 1-2 % sont sous forme non liée.

Biotransformation et élimination du 17β-estradiol

Le métabolisme du 17β-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l'estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Les estrogènes sont excrétés avec la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), et principalement éliminés dans les urines sous forme biologiquement inactive.

Absorption et distribution de l'acétate de noréthistérone

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'environ 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %).

Biotransformation et élimination de l'acétate de noréthistérone

Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glucurono-conjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n'ont pas été étudiées.

Expérience clinique

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec ACTIVELLE étaient des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux survenaient habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires disparaissaient en général après quelques mois de traitement. Tous les effets indésirables observés lors des essais cliniques randomisés, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par ACTIVELLE par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

Expérience après commercialisation

En plus des évènements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement liés à ACTIVELLE. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil des effets indésirables après commercialisation est susceptible d'être sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l'endomètre.

Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique).

Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido.

Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires : troubles visuels.

Affections cardiaques : infarctus du myocarde.

Affections vasculaires : aggravation de l'hypertension artérielle.

Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement.

Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d'une lithiase biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, rash, œdème angioneurotique.

Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal

Investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

Probable démence après 65 ans .

Risque de cancer du sein

Un risque multiplié jusqu'à 2 de diagnostiquer un cancer du sein a été rapporté chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation .

Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :

Étude « Million Women Study » – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

*Par rapport à l'incidence de base dans les pays développés.

**Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas fixe mais il peut augmenter en fonction de la durée d'utilisation.

Remarque : L'incidence de base de cancer du sein diffère entre les différents pays européens, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change donc proportionnellement.

Études américaines WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

*Étude WHI chez les femmes sans utérus n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre .

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans

*Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .

Études WHI combinées – Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans

*Sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre).

Hémorragie génitale non diagnostiquée.

Hyperplasie endométriale non traitée.

Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine ).

Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde).

Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

Porphyrie.

Grossesse

ACTIVELLE n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par ACTIVELLE impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de fœtus femelles ont été observés.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations estroprogestatives.

Allaitement

ACTIVELLE n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible.

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les médicaments inhibant l'activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants d'ACTIVELLE.

L'administration concomitante de ciclosporine et d'ACTIVELLE peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes devront être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ACTIVELLE, en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous)

Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein

Hypertension artérielle

Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique)

Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

Lithiase biliaire

Migraines ou céphalées (sévères)

Lupus érythémateux disséminé

Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

Epilepsie

Asthme

Otospongiose

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique

Augmentation significative de la pression artérielle

Céphalée de type migraine inhabituelle

Grossesse

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est multiplié par 2 à12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes . Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné .

L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien .

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur .

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes .

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accidents vasculaires cérébraux

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).