Résumé des caractéristiques du médicament - ALKERAN

Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de:

myélome multiple,

lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),

leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,

neuroblastome de l'enfant,

adénocarcinome ovarien,

adénocarcinome mammaire.

ALKERAN est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées.

le melphalan, agent alkylant cytostatique bifonctionnel, empêche la séparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, il établit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire.

Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalan évoluent de façon bi-exponentielle.

Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minutes et 90 minutes respectivement.

Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement une dégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.

Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan) ont été détectés dans le plasma des patients; les pics plasmatiques se situent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes après l'injection.

Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.

La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %.

L'élimination urinaire est la voie prépondérante.

Effets hématologiques: L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie et thrombopénie. Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par ALKERAN ont été rapportés.

Effets gastro-intestinaux: Les effets les plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements, diarrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant de fortes doses intraveineuses d'ALKERAN. Il a été démontré qu'un pré-traitement par du cyclophosphamide réduisait la sévérité des atteintes digestives.

Réactions allergiques: De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patients traités au long cours. Chez 2 patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable. Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façon occasionnelle.

Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont été décrits.

Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont l'évolution peut être fatale, ont également été décrits.

Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, une dégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée .

Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés.

Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements, a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubles hématologiques graves, recevant de fortes doses d'ALKERAN par voie centrale.

Possible modification de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombre significatif de patientes.

Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.

Femme enceinte ou qui allaite.

Grossesse

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par ALKERAN.

L'utilisation d'ALKERAN devra être autant que possible évitée durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Symptômes:

Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglante a été rapportée après surdosage intraveineux.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie, neutropénie et thrombopénie.

Traitement:

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage.

Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie, facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

L'administration d'ALKERAN, à fortes doses, par voie intraveineuse, et d'acide nalidixique chez l'enfant, peut provoquer des entérocolites hémorragiques fatales.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine):

Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Associations à prendre en compte

+ Vaccins vivants atténués:

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE.

Surveillance du traitement:

En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, pour éviter les risques d'hypoplasie médullaire profonde ou d'aplasie médullaire irréversible. La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par la radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique (risque de majoration de l'effet cytopéniant).

Insuffisance rénale:

Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chez l'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.