Résumé des caractéristiques du médicament - MELPHALAN

A une posologie intraveineuse conventionnelle, le melphalan est indiqué dans le traitement du myélome multiple et du carcinome ovarien avancé.

A une posologie intraveineuse élevée, le melphalan est indiqué, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, pour le traitement du myélome multiple et du neuroblastome chez l'enfant.

Le melphalan, administré par perfusion artérielle régionale, est indiqué pour le traitement du mélanome malin localisé des extrémités et du sarcome des tissus mous des extrémités.

Dans les indications ci-dessus, le melphalan peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytotoxiques.

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d'ions carbonium intermédiaires de chacun des deux groupes bis-2-chloroéthyl permet l'alkylation par une liaison covalente avec le 7-N de la guanine dans l'ADN, avec formation de pont entre les deux bris d'ADN. Par ce mécanisme, le melphalan empêche la réplication cellulaire.

Absorption

L'absorption du melphalan oral est très variable en termes de délai d'apparition du produit dans le plasma et de pic plasmatique.

Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan indiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85 %.

La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variations d'absorption associées à un traitement myéloablatif.

Distribution

Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques. Le taux de fixation aux protéinesplasmatiques est entre 69 % et 78 %. Il a été prouvé que la fixation aux protéines est linéaire dans la fourchette des concentrations plasmatiques habituellement atteintes lors d'un traitement à doses standard, mais qu'elle peut dépendre des concentrations plasmatiques en cas de traitement à doses élevées. L'albumine sérique est la principale protéine de fixation, représentant environ 55 à 60 % de la fixation. 20 % sont liés à l'α-1-glycoprotéine acide. Par ailleurs, des études sur la fixation du melphalan ont révélé l'existence d'un composant irréversible dû à la réaction d'alkylation avec des protéines plasmatiques.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d'un carcinome ovarien ou d'un myélome multiple, le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 29,1 ± 13,6 litres et de 12,2 ± 6,5 litres.

Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses entre 70 et 200 mg/m² de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 min., le volume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental central moyen étaient respectivement de 40,2 ± 18,3 litres et de 18,2 ± 11,7 litres.

Le melphalan franchit de façon limitée la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs n'ont pas trouvé de quantité mesurable du médicament dans des prélèvements de liquide cérébrorachidien. Une seule étude à doses élevées chez l'enfant a identifié de faibles concentrations (+/- 10 % des concentrations plasmatiques).

Biotransformation

Des données in vivo et in vitro laissent entendre qu'une dégradation spontanée plutôt qu'une métabolisation enzymatique détermine essentiellement la demi-vie du médicament chez l'homme.

Élimination

Chez 13 patients ayant reçu du melphalan par voie orale à 0,6 mg/kg de poids corporel, la durée de demi-vie d'élimination terminale moyenne plasmatique était de 90 ± 57 min., 11 % du médicament étant excrété dans les urines après 24 heures.

Chez 8 patients, après l'injection d'une dose bolus unique de 0,5 à 0,6 mg/kg de poids corporel, les durées de demi-vies initiale et terminale composées étaient respectivement de 7,7 ± 3,3 min. et de 108 ± 20,8 min. Après injection, du monohydroxymelphalan et du dihydroxymelphalan ont été détectés dans le plasma des patients, avec des pics plasmatiques atteints après respectivement 60 et 105 minutes environ. Une durée de demi-vie similaire de 126 ± 6 min. a été observée après ajout in vitro (37 °C) de melphalan dans le sérum des patients. Ceci laisse entendre que le facteur principal de la demi-vie du produit chez l'homme serait une dégradation spontanée plutôt qu'une métabolisation enzymatique.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m² de surface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez 10 patients souffrant d'un carcinome ovarien ou d'un myélome multiple, les durées de demi-vie initiales et terminales poolées étaient respectivement de 8,1 ± 6,6 min. et de 76,9 ± 40,7 min. La clairance moyenne était de 342,7 ± 96,8 mL/min.

Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses en intraveineuse de melphalan (140 mg/m² de surface corporelle) avec une diurèse augmentée, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaientrespectivement de 6,5 ± 3,6 min. et de 41,4 ± 16,5 min. Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevant des doses de 70 à 200mg/m² de surface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 minutes, les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaient respectivement de 8,8 ± 6,6 min. et de 73,1 ± 45,9 min. La clairance moyenne était de 564,6 ± 159,1 mL/min.

Chez 11 patients atteints d'un mélanome malin avancé, les durées de demi-vies initiale etterminale moyennes après une perfusion hyperthermique (39 °C) d'un membre inférieur à un dosage de 1,75 mg/kg de poids corporel étaient respectivement de 3,6 ± 1,5 min. et de 46,5 ± 17,2 min. La clairance moyenne était de 55,0 ± 9,4 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d'insuffisance rénale .

Personnes âgées

Aucune corrélation entre l'âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d'éliminationterminale du melphalan n'a été mise en évidence .

Il n'existe aucune documentation clinique récente pouvant servir de base pour établir la fréquence des effets indésirables de ce produit. Les effets indésirables peuvent varier en incidence en fonction de l'indication et de la dose administrée, ainsi qu'en cas d'administration en association avec d'autres traitements.

La convention suivante est appliquée pour la classification de la fréquence : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹Des réactions allergiques au melphalan, comme de l'urticaire, des œdèmes, des éruptions cutanées et des chocs anaphylactiques, ont été peu rapportées à la suite d'un dosage initial ou subséquent, en particulier après une administration en intraveineuse. Un arrêt cardiaque a également été rarement rapporté en association avec de tels événements.

²Uniquement avec une perfusion de melphalan après l'administration d'une perfusion régionale dans le membre

³Une augmentation temporairement significative de l'urée dans le sang a été observée dans les premières phases du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome, présentant des troubles rénaux.

⁴Parmi les effets indésirables cliniquement significatifs associés à l'utilisation du melphalan en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone : thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire .

Allaitement.

Contraception des hommes et des femmes en âge de procréer

Comme pour tout traitement cytotoxique, les patients masculins et féminins qui prennent MELPHALAN SUN doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaces et fiables jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement. L'utilisation de contraceptifs hormonaux doit être évitée dans le cancer ovarien.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte sont limitées voire inexistantes. Des études menées chez les animaux ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction . Le risque chez l'être humain est inconnu, mais en raison des propriétés mutagènes et de la similarité structurelle du melphalan avec des composés tératogènes connus, il est possible que le melphalan puisse induire des malformations congénitales chez les enfants des patients traités. Le melphalan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente requiert un traitement par melphalan.

Allaitement

On ignore si le melphalan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de ses propriétés mutagènes, MELPHALAN SUN est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée, induisant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées chez les animaux ont démontré que le melphalan peut présenter des effets indésirables sur la spermatogenèse . Il se peut dès lors que le melphalan puisse avoir des effets indésirables temporaires ou permanents sur la fertilité masculine. Il est recommandé que les hommes qui suivent un traitement par melphalan ne conçoivent pas d'enfant pendant leur traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. La cryopréservation de sperme avant le traitement est recommandée.

Signes et symptômes

Des effets gastro-intestinaux, notamment les nausées, les vomissements et la diarrhée, sont les signes de surdosage oral aigus les plus probables. Les effets immédiats d'un surdosage intraveineux aigus sont des nausées et des vomissements. Des lésions à la muqueuse gastro-intestinale peuvent également s'ensuivre et une diarrhée, quelquefois hémorragique, a été rapportée avec un surdosage. Le principal effet toxique est une myélodépression, induisant une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Traitement

Des mesures générales de soutien, assorties de transfusions appropriées de sang et de plaquettes, doivent être prises si nécessaire et il convient d'envisager une hospitalisation, une prophylaxie par antibiotique, l'utilisation de facteurs de croissance hématologiques.

Il n'existe aucun antidote spécifique. L'hémogramme doit être étroitement surveillé pendant au moins quatre semaines après tout surdosage, jusqu'aux premiers signes de récupération.

L'inoculation de vaccins vivants n'est pas recommandée chez des sujets immunodéprimés .

De l'acide nalidixique associé à du melphalan hautement dosé en intraveineuse cause des entérocolites hémorragiques fatales chez l'enfant. Tout traitement combiné de melphalan associé à de l'acide nalidixique doit être évité.

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour le traitement busulfan-melphalan que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration orale de busulfan peut influencer le développement de toxicités.

Une insuffisance rénale a été décrite chez les patients qui ont subi une greffe médullaire ayant reçu une forte dose de melphalan en intraveineuse et ayant ultérieurement reçu de la ciclosporine pour prévenir toute réaction du greffon contre l'hôte.