Résumé des caractéristiques du médicament - ALMOGRAN

Traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ou sans aura.

L'almotriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5HT_1B et 5HT_1D. Ces récepteurs sont impliqués dans la vasoconstriction de certains vaisseaux sanguins intracrâniens comme cela a été démontré dans des études conduites sur des préparations isolées de tissus humains.

L'almotriptan interagit également avec le système vasculaire trigéminal inhibant la sortie des protéines plasmatiques des vaisseaux de la dure-mère liée à une stimulation du ganglion trigéminal qui entraîne une inflammation des neurones, laquelle semble être impliquée dans la physiopathologie de la migraine.

L'almotriptan n'a pas d'activité significative sur les autres sous-types de récepteurs 5HT ni sur les sites de liaison à l'adrénaline, l'adénosine, l'angiotensine, la dopamine, l'endothéline ou la tachykinine.

Effets pharmacodynamiques

L'efficacité de l'almotripan dans le traitement de la crise de migraine a été établie dans 4 essais cliniques multicentriques contrôlés versus placebo incluant plus de 700 patients auxquels ont été administrés 12,5 mg d'almotriptan. La diminution de la douleur a débuté 30 minutes après l'administration et le pourcentage de réponse (passage d'une céphalée d'intensité sévère à modérée à une céphalée d'intensité légère ou absente) après 2 heures était de 57-70 % avec l'almotriptan et de 32-42 % avec le placebo. De plus, l'almotriptan a diminué les nausées, la photophobie et la phonophobie associées à la crise de migraine.

L'almotriptan est bien absorbé avec une biodisponibilité orale d'environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes à peu près entre 1,5 et 3 heures après l'administration. La vitesse d'absorption et la quantité absorbée ne sont pas affectées par l'ingestion concomitante de nourriture. Chez des sujets sains recevant des doses uniques administrées par voie orale allant de 5 mg à 200 mg, les valeurs des C_max et les aires sous la courbe (AUC) ont été proportionnelles à la dose indiquant une pharmacocinétique linéaire.

La demi-vie d'élimination est d'environ 3,5 heures chez les sujets sains. Il n'existe aucune preuve d'un effet lié au sexe du sujet sur la pharmacocinétique de l'almotriptan.

Plus de 75 % de la dose administrée est éliminée dans les urines et le reste dans les selles. Environ 50 % de l'excrétion rénale ou fécale est de l'almotriptan inchangé. La principale voie de biotransformation passe par la désamination oxydative grâce à la monoamine-oxydase A produisant le métabolite indole-acétique. Le cytochrome P450 (isoenzymes 3A4 et 2D6) et la flavine mono-oxydase sont d'autres enzymes impliquées dans le métabolisme de l'almotriptan. Aucun des métabolites ne présente une activité pharmacologique significative.

Après administration par voie intraveineuse d'almotriptan à des sujets sains les valeurs moyennes du volume de distribution, de la clairance totale et de la demi-vie d'élimination ont été respectivement de 195 L, 40 L/h et 3,4 h. La clairance rénale (CLR) représente environ les deux tiers de la clairance totale et la sécrétion tubulaire rénale est probablement également impliquée. La clairance rénale est bien corrélée à la fonction rénale chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 60-90 ml/min), modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine: < 30 ml/min). L'augmentation de la valeur moyenne de t1/2 (jusqu'à 7 heures) est statistiquement et cliniquement significative uniquement pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Comparativement aux sujets sains, l'augmentation de la concentration maximale (C_max) de l'almotriptan était de 9 %, 84 % et 72 % alors que l'augmentation de l'exposition (aire sous la courbe AUC) était de 23 %, 80 % et 195 % pour les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Selon ces résultats, le réduction de la clairance totale de l'almotriptan étaient de -20 %, -40 % et -65 % pour les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Comme prévu, les clairances totale (CL) et rénale (CLR) ont été diminuées mais sans signification clinique chez les volontaires sains âgés par rapport à un groupe témoin jeune.

Au vue des données concernant la clairance de l'almotriptan chez l'homme, il ressort qu'environ 45 % de l'élimination de l'almotriptan semble être liée à un métabolisme hépatique. Par conséquent, même si ces mécanismes de clairance étaient totalement ou en partie bloqués les concentrations plasmatiques d'almotriptan seraient augmentées de 2 fois au maximum sachant que la fonction rénale (et la clairance rénale de l'almotriptan) ne sont pas altérées par un dysfonctionnement hépatique.

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère la valeur du C_max est multipliée par 2 et celle de l'aire sous la courbe AUC à peu près multipliée par trois par rapport aux sujets sains. Les modifications des paramètres cinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique significative ne doivent pas excéder ces valeurs. Pour cette raison, aucune étude de pharmacocinétique de l'almotriptan chez le patient atteint d'une insuffisance hépatique n'a été conduite.

L'almotriptan a été évalué sur plus de 2700 patients au cours d'essais cliniques allant jusqu'à un an. Les effets indésirables les plus fréquents à la dose thérapeutique ont été : étourdissement, somnolence, nausée, vomissement et fatigue. Aucun de ces effets indésirables ne sont survenus à une fréquence supérieure 1,5%.

Dans la liste ci-dessous sont présentés les effets indésirables apparus chez les patients au cours d'essais cliniques ou après commercialisation.

Ces effets indésirables sont présentés par système-organe et par ordre décroissant de fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (³1/10), fréquents (³1/100 - <1/10), peu fréquents (³1/1000 - <1/100), rares (³1/10000 - <1/1000), très rares (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée avec les données disponibles).

*Cependant, les troubles visuels peuvent aussi survenir au cours de la crise de migraine elle-même.

Comme pour d'autres agonistes des récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5HT_1B/1D), l'almotriptan ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des antécédents, des symptômes ou des signes de pathologie cardiaque ischémique (infarctus du myocarde, angine de poitrine, ischémie silencieuse documentée, angor de Prinzmetal) ou présentant une hypertension sévère ou une hypertension bénigne ou modérée non contrôlée.

L'almotriptan ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ou chez les patients atteints d'une pathologie vasculaire périphérqiue.

L'administration concomitante d'almotriptan avec l'ergotamine, les dérivés de l'ergotamine (incluant le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5HT_1B/1D) est contre-indiquée.

Grossesse

Des données très limitées sont disponibles concernant les grossesses sous almotriptan. Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects ni sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, sur l'accouchement ni sur le développement postnatal .

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription d'almotriptan pendant la grossesse.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de l'almotriptan dans le lait maternel. Les études conduites chez la rate allaitante ont montré que l'almotriptan et/ou ses métabolites apparentés étaient excrétés dans le lait.

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription d'almotriptan pendant l'allaitement. L'exposition du nouveau-né peut être minimisée en évitant l'allaitement maternel dans les 24 heures après le traitement.

L'effet indésirable le plus fréquent chez les patients recevant 150 mg d'almotriptan (la plus forte dose qui ait été administrée à des patients) était la somnolence.

Les effets liés à un surdosage doivent être traités de façon symptomatique et les fonctions vitales doivent être maintenues. Comme la demi-vie est d'à peu près 3,5 heures une surveillance du patient doit être maintenue pendant au moins 12 heures ou tant que les symptômes ou signes de surdosage persistent.

Des études d'interaction ont été conduites avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase A, des bêta-bloquants, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des inhibiteurs calciques et avec des inhibiteurs des isoenzymes 3A4 et 2D6 du cytochrome P450. Il n'y a pas eu d'étude d'interaction in vivo permettant d'évaluer l'effet de l'almotriptan sur d'autres médicaments.

Comme avec tous les agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, le risque potentiel de survenue d'un syndrome sérotoninergique dû à une interaction pharmacodynamique en cas de traitement concomitant avec un IMAO est une possibilité qui ne peut être écartée.

Comme avec tous les agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, le risque potentiel de survenue d'un syndrome sérotoninergique dû à une interaction pharmacodynamique en cas de traitement concomitant avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) ou avec des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) est une possibilité qui ne peut être écartée.

Des rapports ont décrit des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles mentaux, dysfonctionnement du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) après le traitement concomitant par triptans et inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN).

L'administration répétée d'un inhibiteur calcique, le vérapamil, substrat du cytochrome CYP3A4 a entraîné une augmentation de 20 % du Cmax et de l'aire sous la courbe de l'almotriptan. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée.

L'administration répétée de propranolol n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'almotriptan. Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée.

Des études in vitro conduites pour évaluer la capacité de l'almotriptan a inhiber les enzymes majeures du cytochrome P450 des microsomes hépatiques humains et de la monoamino-oxydase (MAO) ont montré que l'amotriptan n'altérait probablement pas le métabolisme des produits métabolisés par le cytochrome P450 ou par les mono-amino-oxydases A et B.

L'almotriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnostic certain de migraine.

Il ne doit pas être utilisé pour le traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Des accidents cérebrovasculaires ont été rapportés chez les patients traités par agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D. Il faut noter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue de certains événements vasculaires cérébraux (par exemple : AVC ou AIT).

Dans de très rares cas, comme avec les autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, des vasospasmes des artères coronaires et des infarctus du myocarde ont été rapportés, par conséquent l'almotriptan ne doit pas être administré aux patients qui pourraient être atteints d'une pathologie coronarienne non diagnostiquée sans la recherche préalable d'une potentielle pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. Ces patients incluent les femmes ménopausées, les hommes de plus de 40 ans et les patients présentant d'autres facteurs de risques de pathologie coronarienne tels que l'hypertension non contrôlée, l'hypercholestérolémie, l'obésité, le diabète, le tabagisme ou des antécédents familiaux clairs de pathologies cardiaques.

Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardio-vasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes 5HT_1B/1D.

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription d'almotriptan chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux sulfamides.

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles mentaux, dysfonctionnement du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été rapporté après le traitement concomitant par triptans et inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Ces réactions peuvent être graves. Si le traitement concomitant par almotriptan et un SSRI ou SNRI est cliniquement justifié, une surveillance appropriée du patient est conseillée, particulièrement à l'initiation du traitement, d'augmentation des doses, ou avec ajout d'un autre médicament sérotoninergique .

Les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ne doivent pas prendre plus de un comprimé à 12,5 mg d'almotriptan sur 24 heures.

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée par l'association de triptans à des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Comme les autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D, l'almotriptan peut entraîner une augmentation légère et transitoire de la tension artérielle. Cette augmentation peut être plus prononcée chez les patients âgés.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.

La dose maximale recommandée d'almotriptan ne doit pas être dépassée.