Résumé des caractéristiques du médicament - APOGO

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson: traitement des fluctuations motrices invalidantes (phénomène 'on-off') qui ne sont pas suffisamment contrôlées par les traitements antiparkinsoniens par voie orale.

L'apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage pas les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.

Même si chez les animaux de laboratoire, l'administration d'apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de l'activité locomotrice (sensée représenter l'inhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasique s'observe également chez l'homme.

Après injection sous-cutanée d'apomorphine, la pharmacocinétique correspond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de 5 (± 1,1) minute et une demi-vie d'élimination de 33 (± 3,9) minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrations d'apomorphine dans le liquide céphalorachidien; la distribution de la substance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments. L'apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissu sous-cutané, ce qui explique l'apparition rapide des effets cliniques (4 à 12 minutes) et la durée d'action brève (environ 1 heure) s'explique par sa disparition rapide. Le métabolisme de l'apomorphine fait appel à la glucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix % du total; aucune autre voie n'a été décrite.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Des cas d'anémie hémolytique ont été signalée chez les patients traités par l'apomorphine.

Rare : Une éosinophilie est survenue rarement pendant le traitement par l'apomorphine.

Affections du système immunitaire

Rares : Compte tenu de la présence de métabisulfite, des réactions allergiques (y compris anaphylaxie et bronchospasme) peuvent survenir.

Affections psychiatriques

Fréquents : Les troubles neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients parkinsoniens. APO-go doit être utilisé avec davantage de précautions chez ces patients. Des troubles neuropsychiatriques (incluant une légère confusion transitoire et des hallucinations visuelles) sont survenues pendant le traitement par l'apomorphine.

Indéterminée : Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques y compris l'apomorphine, principalement par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par agoniste dopaminergique.

Affections du système nerveux

Fréquents : Au début du traitement, une sédation transitoire avec chaque dose d'apomorphine peut être rapportée; elle disparaît habituellement après quelques semaines de traitement.

L'apomorphine peut entraîner une somnolence.

Vertiges/étourdissements ont été aussi rapportés.

Peu fréquents : L'apomorphine peut induire des dyskinésies pendant les périodes ‘on' qui peuvent être sévères dans certains cas, obligeant à l'arrêt du traitement chez quelques patients.

Affections vasculaires

Peu fréquents : Une hypotension orthostatique est peu fréquente et généralement transitoire .

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : Bâillements ont été rapportés pendant le traitement par l'apomorphine.

Peu fréquents : Des cas de troubles respiratoires ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : Nausées et vomissements, en particulier au début du traitement à l'apomorphine, sont habituels en cas d'absence de traitement par dompéridone .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Des réactions cutanées locales et généralisées ont été rapportées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Des lésions sous-cutanées se développent souvent aux sites d'injection chez la plupart des patients, et en particulier avec une utilisation continue. Ces lésions peuvent être : induration et nodules sous-cutanés, zones érythémateuses, sensibles et indurées, panniculites. D'autres lésions locales (comme irritation, prurit, ecchymoses et douleur) peuvent aussi survenir.

Peu fréquents : Nécrose au site d'injection et ulcères ont aussi été rapportés.

Indéterminée : Œdème périphérique a été rapporté.

Investigations

Peu fréquent : Des cas de positivité du test de Commbs ont été rapportés chez des patients traités par apomorphine.

Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.

Un traitement intermittent à l'apomorphine n'est pas indiqué pour les patients ayant une réaction ‘on' à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.

Hypersensibilité à l'apomorphine ou aux autres excipients du produit.

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'apomorphine chez la femme enceinte.

Les données des études effectuées sur la reproduction animale n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des doses materno-toxiques chez le rat peuvent induire des troubles respiratoires chez le nouveau-né. Le risque dans l'espèce humaine n'a pas été établi .

L'apomorphine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairement définie.

On ne sait pas si l'apomorphine est excrétée ou non dans le lait maternel. La décision de continuer ou d'interrompre l'allaitement ou de continuer ou d'interrompre le traitement avec l'apomorphine doit être fait en fonction du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par l'apomorphine pour la mère.

On connaît mal les effets cliniques du surdosage avec l'apomorphine par cette voie d'administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme cela est suggéré ci-dessous:

Des vomissements excessifs peuvent être traités par la dompéridone.

La dépression respiratoire peut être traitée par la naloxone.

Hypotension: prendre des mesures appropriées, par exemple relever les pieds du lit.

La bradycardie peut être traitée par l'atropine.

Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d'autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l'apparition d'effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l'effet thérapeutique.

Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l'apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l'apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.

Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d'apomorphine en cas d'administration par minipompe et/ou par stylo injecteur (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal des dopaminergiques).

Les effets possibles de l'apomorphine sur les concentrations plasmatiques d'autres médicaments n'ont pas été étudiés. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque l'apomorphine est associée à d'autres médicaments, en particulier à des médicaments qui présentent une plage thérapeutique étroite.

Antihypertenseurs et médicaments agissant sur le cœur

Même en cas d'administration concomitante de dompéridone, l'apomorphine est susceptible de potentialiser les effets antihypertenseurs de ces médicaments .

Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT.

L'apomorphine devra être administrée avec précaution aux patients atteints de maladie rénale, pulmonaire ou cardiovasculaire et aux personnes sujettes aux nausées et aux vomissements.

Il faut être encore plus prudent au début du traitement chez les sujets âgés et/ou les patients en mauvais état général.

Comme l'apomorphine risque de provoquer une hypotension, même en cas de traitement préalable par dompéridone, il faut être prudent chez les patients atteints de maladie cardio-vasculaire ou les patients prenant des médicaments vaso-actifs tels les antihypertenseurs, et particulièrement chez les patients avec une hypotension orthostatique préexistante.

L'apomorphine, particulièrement à doses élevées, pouvant causer une prolongation de l'intervalle QT, une attention particulière est nécessaire chez les patients traités ayant un risque de présenter de « torsade de pointes ».

L'injection d'apomorphine est associée à l'apparition des lésions sous-cutanées. Ces effets sous-cutanés locaux peuvent parfois être atténués par la rotation des sites d'injection ou éventuellement par l'utilisation d'ultrasons (le cas échéant) dans les zones présentant des nodules et des indurations.

Des cas d'anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d'association de lévodopa à l'apomorphine.

La plus grande prudence est recommandée avant d'associer l'apomorphine à d'autres médicaments, en particulier ceux avec une marge thérapeutique étroite .

Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stade avancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients, l'apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques. Il convient de faire très attention avant d'utiliser l'apomorphine chez ces patients.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec apomorphine.

Les patients ayant présenté une somnolence ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, traités par des agonistes dopaminergiques, y compris l'apomorphine.

APO-go 5 mg/ml, solution injectable pour perfusion contient du métabisulfite de sodium susceptible rarement de provoquer de réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 10 ml, il est donc pratiquement « sans sodium ».