Résumé des caractéristiques du médicament - AXANUM

Prévention des événements thrombotiques cardio- et cérébro-vasculaires chez les patients nécessitant un traitement continu par acide acétylsalicylique à faible dose, et qui ont besoin d'un traitement prophylactique contre les ulcères gastriques et/ou duodénaux associés à l'acide acétylsalicylique.

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique inhibe la synthèse d'une eicosanoïde, le thromboxane A2, par acétylation covalente et irréversible d'une sérine proche du site actif de la cyclooxygénase, l'enzyme produisant l'endoperoxide cyclique, précurseur du thromboxane A2.

Le thromboxane A2 est un inducteur de courte durée de l'agrégation plaquettaire et un puissant vasoconstricteur.

Les plaquettes ne peuvent pas synthétiser de nouvelles enzymes donc les effets persistent pendant toute la durée de vie du thrombocyte, qui est de 7-10 jours.

L'effet prophylactique et thérapeutique de l'acide acétylsalicylique dans le thromboembolisme artériel est dépendant de cet effet. La dose nécessaire pour inhiber l'agrégation plaquettaire est considérablement plus faible que la dose analgésique ou anti-inflammatoire. Pour obtenir une inhibition continue de la synthèse de thromboxane A2, une dose quotidienne de 75 mg d'acide acétylsalicylique est appropriée.

L'acide acétylsalicylique inhibe la synthèse rénale de prostaglandines. Cet effet n'a pas de signification clinique chez les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance cardiaque ou hépatique ainsi que des états caractérisés par des variations du volume plasmatique, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut causer une insuffisance rénale aiguë, une rétention liquidienne et une insuffisance cardiaque.

Esoméprazole

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action ciblé spécifique. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action

L'ésoméprazole est une base faible et est concentré et converti en forme active dans l'environnement très acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase - (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Effet sur la sécrétion gastrique acide

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit de 90 % au 5^ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu, respectivement pendant en moyenne 13 heures et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients maintenant un pH intragastrique supérieur à 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures étaient respectivement de 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole, correspondant à des pourcentages de 97 %, 92 % et 56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition a été démontrée.

Effets thérapeutiques liés à l'inhibition de la sécrétion acide

L'administration concomitante d'ésoméprazole 20 ou 40 mg avec une faible dose d'acide acétylsalicylique (75-325 mg) était significativement meilleure que le placebo dans la prévention des ulcères gastriques et/ou duodénaux associés à un traitement par acide acétylsalicylique à faible dose chez les patients à risque (antécédent d'ulcère, âge ≥60 ans avec antécédent de maladie artérielle coronarienne ou âge ≥65 ans).

Autres effets liés à l'inhibition de la sécrétion acide

Au cours d'un traitement par anti-sécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide.

Une augmentation du nombre de cellules ECL, en relation possible avec l'augmentation de la concentration sérique de gastrine, a été observée chez quelques patients traités au long cours avec de l'ésoméprazole.

Lors d'un traitement au long cours par anti-sécrétoires, la survenue de kystes glandulaires gastriques a été rapportée avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique de l'inhibition prononcée de la sécrétion acide, elles sont bénignes et apparaissent être réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique quelle qu'en soit la cause, notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tractus gastrointestinal. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella, Campylobacter et éventuellement Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Absorption et distribution

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique est principalement absorbé au niveau de la partie supérieure de l'intestin grêle mais aussi au niveau de l'estomac. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 40 minutes. L'acide acétylsalicylique est hydrolysé en acide salicylique avec une demi-vie de 30 minutes. L'hydrolyse de l'acide salicylique se fait au niveau du plasma, du foie et des érythrocytes. La demi-vie de l'acide salicylique est dose-dépendante mais est généralement de 2-3 heures à des doses inférieures à 3 g. Aux doses thérapeutiques, l'acide salicylique est lié à 80 % à l'albumine. L'acide salicylique et ses métabolites sont excrétés dans l'urine.

Esoméprazole

L'ésoméprazole est instable en milieu acide et est administré par voie orale sous forme de granulés gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère R est négligeable. Le pic de concentration plasmatique de l'ésoméprazole survient approximativement 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64 % après une prise unique de 40 mg et augmente jusqu'à 89 % après administration répétée d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont respectivement de 50 % et de 68 %. Chez les sujets sains, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'impact significatif sur l'effet de l'ésoméprazole sur l'acidité gastrique.

Métabolisme et excrétion

L'ésoméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie du métabolisme de l'ésoméprazole est dépendante de l'isoenzyme (forme polymorphique) CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, le principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) en fonction du temps augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation non linéaire dose-ASC après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Pratiquement 80 % de la dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Approximativement 3 % de la population présente une déficience fonctionnelle en enzyme CYP2C19 et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise de 40 mg d'ésoméprazole par jour, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) est d'environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie d'Axanum.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez les sujets âgés (71-80 ans).

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie d'Axanum.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole en fonction du temps. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole ou ses principaux métabolites ne montrent aucune tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale diminuée. Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec une insuffisance rénale.

Résumé du profil de sécurité

Le programme clinique chez les patients a été mené avec l'association libre d'ésoméprazole et d'acide acétylsalicylique à faibles doses, allant de 75 mg à 325 mg en accord avec les prescriptions médicales. Aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été identifiée lors du traitement par l'association libre dans la population globale de l'étude (n=2100) en comparaison avec les profils de sécurité bien-établis des substances actives, acide salicylique et ésoméprazole, prises séparément.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par l'association libre d'acide acétylsalicylique à faible dose et d'ésoméprazole étaient: diarrhées, céphalées, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulences et nausées/vomissements. Dans la plupart des cas, ces effets ont disparu lors de la poursuite du traitement.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et par classes de système/organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Axanum

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par de l'acide acétylsalicylique à de faibles doses (75-325 mg/jour) et de l'ésoméprazole (20-40 mg/jour) pris séparément au cours des essais cliniques.

Acide acétylsalicylique

En complément, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par de l'acide acétylsalicylique au cours des essais cliniques et après la commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: anémie microcytaire

Affections psychiatriques

Très rare: confusion

Affections gastro-intestinales

Rare: saignement gingival, saignement gastro-intestinal sévère

Investigations

Fréquent: allongement du temps de saignement

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: atteinte de la fonction rénale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: érythème polymorphe

Affections vasculaires

Fréquent: saignement spontané, saignement sévère

Esoméprazole

En complément, les effets indésirables suivants ont été identifiés ou suspectés chez des patients traités par de l'ésoméprazole au cours des essais cliniques et après la commercialisation. Aucun des effets n'a été dose-dépendant.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie

Très rare: agranulocytose, pancytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypomagnésémie

Affections psychiatriques

Rare: agitation, confusion

Très rare: agressivité, hallucinations

Affections oculaires

Rare: vision trouble

Affections hépatobiliaires

Très rare: insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: photosensibilité

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: faiblesses musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: néphrite interstitielle

Affections des fonctions reproductives et du sein

Très rare: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: hyperhidrose

AXANUM est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'acide acétylsalicylique, à l'ésoméprazole, et aux dérivés benzomidazolés ou à l'un des excipients.

En raison de réactions croisées, AXANUM est contre-indiqué chez les patients présentant des symptômes d'asthme, de rhinite ou d'urticaire provoqués par l'administration d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

En raison de la présence d'acide acétylsalicylique, Axanum est également contre-indiqué chez les patients présentant une hémophilie, une thrombocytopénie, une cirrhose hépatique, une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min).

AXANUM ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir .

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'AXANUM chez les femmes enceintes.

AXANUM ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si l'état clinique de la femme requiert un traitement par acide acétylsalicylique/ésoméprazole.

Acide acétylsalicylique

A partir du début du 6^ème mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydramnios;

une inhibition de la fonction des thrombocytes.

la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à:

un possible allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut survenir même à très faibles doses;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou une prolongation du travail obstétrical.

L'effet antiagrégant et l'inhibition des contractions utérines sont réversibles à l'arrêt du traitement.

La prise d'acide acétylsalicylique dans les cinq jours avant la date estimée de l'accouchement augmente le risque de saignements chez la mère et chez le fœtus/nouveau né. Pendant le dernier trimestre, l'acide acétylsalicylique doit être donné uniquement après évaluation attentive et à faibles doses. La dose de 150 mg/jour ne doit pas être dépassée (un comprimé par jour seulement). L'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré pendant les jours précédant le terme de l'accouchement présumé.

Esoméprazole

Concernant l'ésoméprazole, des données cliniques limitées sont disponibles sur les grossesses exposées. Avec l'oméprazole, mélange racémique, les données sur un nombre élevé de grossesses exposées n'ont révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique. Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant au développement embryonnaire ou fœtal. Des études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. L'ésoméprazole doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme allaitante avec l'association ésoméprazole et acide acétylsalicylique.

L'acide acétylsalicylique est connu pour être excrété en quantité limitée dans le lait maternel.

L'excrétion de l'ésoméprazole dans le lait maternel n'est pas connue. Il n'y a pas eu d'études réalisées chez la femme allaitante.

Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt/ l'abstention de traitement par AXANUM, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Il existe certaines preuves que les médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines peuvent altérer la fertilité chez la femme par un effet sur l'ovulation. Ceci est réversible à l'arrêt du traitement.

Acide acétylsalicylique

Un surdosage en acide acétylsalicylique peut entraîner les symptômes et signes suivants, qui peuvent apparaître après quelques heures:

Sensations vertigineuses, acouphènes, problèmes d'audition, irritation, anxiété, hallucinations, tremblements, astérixis, hyperventilation, soif, rash, sudation, nausées, vomissements, douleur abdominale.

Dans les cas sévères: convulsions avec perte de conscience, coma, hyperthermie.

Initialement une alcalose respiratoire chez les adultes.

Acidose métabolique chez les enfants, et après de fortes doses chez les adultes et les enfants.

Hyperglycémie ou hypoglycémie (chez les enfants).

Déshydratation, déficit en potassium, oligurie, pneumonie hémorragique, troubles de la fonction hépatique, pancréatite, œdème pulmonaire, rhabdomyolyse, insuffisance rénale.

En cas de surdosage, les actions suivantes doivent être mises en place:

Induction de vomissements ou lavage gastrique.

Administration répétée de charbon actif.

Laxatif.

Réhydratation, correction de l'alcalose métabolique et du déséquilibre électrolytique.

Perfusion intraveineuse d'une solution de bicarbonate, si possible en quantité suffisante pour maintenir la diurèse alcaline et augmenter l'élimination du médicament.

Du glucose doit être administré afin de contrôler l'acidose métabolique.

L'état de coagulation doit être suivi et il peut être nécessaire d'administrer une transfusion sanguine ou de concentrés plaquettaires et de plasma frais, et de la vitamine K.

Une hémodialyse doit être réalisée dans les cas sévères et chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale.

Traitement symptomatique de l'hyperthermie, et de l'œdème pulmonaire et cérébral.

Esoméprazole

Les symptômes décrits lors d'un surdosage volontaire par l'ésoméprazole (expérience limitée pour des doses supérieures à 240 mg/jour) sont transitoires. Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas facilement dialysable. Comme dans tout cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures générales doivent être utilisées en complément.

Acide acétylsalicylique

Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (IEC): les effets hyponatrémiques et hypotenseurs des IEC peuvent être diminués par l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique en raison de son effet indirect sur le système rénine-angiotensine.

Acétazolamide: l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique et d'acétazolamide peut entrainer de fortes concentrations sériques d'acétazolamide (et une toxicité) du fait de la compétition pour leur sécrétion au niveau des tubules rénaux.

Traitement Anticoagulant/Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire autres que l'acide acétylsalicylique: les patients sous traitement anticoagulant sont à risque accru de saignements à cause des interactions médicamenteuses et de l'effet sur les plaquettes. L'acide acétylsalicylique peut déplacer la warfarine de ses sites de liaison aux protéines, entraînant un allongement du temps de prothrombine et du temps de saignement. L'association d'un traitement anticoagulant et de l'acide acétylsalicylique doit être utilisée avec précaution en raison d'un risque augmenté de saignements. Le risque de saignement est augmenté lors de l'association d'acide acétylsalicylique et d'autres antiplaquettaires.

Anticonvulsivants: les salicylés peuvent déplacer la phénytoïne et l'acide valproïque liés aux protéines, entraînant une diminution de la concentration plasmatique totale de phénytoïne et une augmentation du taux sérique de l'acide valproïque.

Bêtabloquants: les effets hypotenseurs des bêtabloquants peuvent être diminués par l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique du fait de l'inhibition des prostaglandines rénales, entraînant une diminution du débit sanguin rénal, et une rétention hydrosodée.

Diurétiques: l'efficacité des diurétiques chez les patients présentant une maladie rénale ou cardiovasculaire sous-jacente peut être diminuée par une administration concomitante d'acide acétylsalicylique en raison de l'inhibition des prostaglandines rénales, entraînant une diminution du débit sanguin rénal, et une rétention hydrosodée.

Méthotrexate: les salicylés peuvent inhiber la clairance rénale du méthotrexate, entraînant une toxicité médullaire, en particulier chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux. L'association de méthotrexate et d'acide salicylique doit être utilisée avec précaution.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique avec des AINS peut augmenter le risque d'ulcères gastriques et/ou duodénaux et de saignements ou entraîner une diminution de la fonction rénale.

Il existe des résultats discordants provenant des études expérimentales dont certaines suggèrent une diminution de l'effet antiagrégant plaquettaire de l'acide acétylsalicylique lors de l'administration concomitante avec l'ibuprofène. Il n'existe pas de résultats probants démontrant la réduction des effets cardiovasculaires de l'acide acétylsalicylique par l'ibuprofène. L'importance clinique de cette interaction potentielle n'est pas démontrée.

L'utilisation de corticostéroides peut aussi augmenter le risque d'ulcères gastriques supérieurs et/ou duodénaux et de saignements.

Antidiabétiques oraux: des doses modérées d'acide acétylsalicylique peuvent augmenter l'efficacité des médicaments antidiabétiques oraux, entraînant une hypoglycémie.

Agents uricosuriques (Probénécide et Sulfinpyrazone): les salicylés antagonisent l'action uricosurique des agents uricosuriques.

Esoméprazole

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement par ésoméprazole peut augmenter ou diminuer l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique.

Comme lors de l'administration d'autres anti-sécrétoires gastriques ou d'antiacides, l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut diminuer et l'absorption de la digoxine peut augmenter au cours du traitement par l'ésoméprazole. Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chez des sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux sujets sur dix).

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et les mécanismes de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. D'autres mécanismes d'interactions sont possibles via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution de leurs taux sériques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole et leur administration concomitante n'est pas recommandée. Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation des taux sériques (80-100 %) a été rapportée au cours du traitement concomitant par l'oméprazole (40 mg par jour).

Le traitement avec l'oméprazole n'a pas modifié la pharmacocinétique du darunavir (prise concomitante avec le ritonavir), de l'amprénavir (prise concomitante avec le ritonavir), de l'amprénavir (en association ou non avec le ritonavir) et du lopinavir (prise concomitante avec le ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée, et une administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Clopidogrel

Dans une étude d'interaction médicamenteuse avec l'oméprazole 80 mg, l'exposition au métabolite actif du clopidogrel était diminuée de 42 à 46 %. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire était diminuée de 47 % (à 24 h) et de 30 % (au jour 5) lorsque le clopidogrel et l'oméprazole étaient administrés ensemble. Une autre étude a démontré que l'administration du clopidogrel et de l'oméprazole à des temps différents n'empêchait pas leur interaction qui est induite par l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Des données divergentes sur les implications cliniques de cette interaction PK/PD en termes d'évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à partir d'études observationnelles et cliniques. En raison de la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, les résultats de ces études peuvent également être applicables à l'ésoméprazole.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. Par conséquent, lorsque l'ésoméprazole est utilisé en association avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C19 tels que le diazepam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phenytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte particulièrement lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande. Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole entraîne une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement par l'ésoméprazole. L'oméprazole (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l'ASCτ du voriconazole (un substrat du CYP2C19), de 15 et 41 % respectivement.

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole chez des patients traités par warfarine dans un essai clinique a montré que les temps de coagulation restaient dans les limites acceptables. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas isolés d'élévation de l'INR cliniquement significative ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole a entraîné une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'intervalle QTc observée après administration du cisapride seul n'était pas majorée lors de l'administration du cisapride en association avec l'ésoméprazole .

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas identifié d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), a conduit à un doublement de l'exposition à l'ésoméprazole (ASC). L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double de l'exposition à l'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4 a augmenté l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement de la dose d'ésoméprazole n'est pas régulièrement nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

La nécessité d'une prévention continue des événements thrombotiques cardio- et cérébro-vasculaires doit être évaluée selon les référentiels cliniques disponibles et les exigences réglementaires nationales.

Les facteurs de risques d'ulcères chez les patients recevant une faible dose d'acide acétylsalicylique incluent des antécédents d'ulcère peptique (y compris ses complications), un traitement concomitant avec des anticoagulants, des corticostéroïdes et/ou des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), un âge ≥ 60 ans avec des antécédents de maladie coronarienne ou un âge ≥ 65 ans, ou la présence d'une infection à Helicobacter pylori.

AXANUM n'est pas recommandé dans les situations d'urgence cardiovasculaire.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Acide acétylsalicylique

Une attention particulière est requise chez les patients présentant des troubles hémorragiques, ainsi que chez ceux traités par anticoagulants.

Des précautions sont également recommandées chez les patients traités par des ISRS et/ou des antiagrégants plaquettaires. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque faible ou modérée, des troubles rénaux ou des troubles hépatiques, particulièrement en cas de traitement concomitant par des diurétiques, les risques de rétention hydrique et d'altération de la fonction rénale doivent être pris en compte.

Une attention particulière doit être observée chez les patients asthmatiques connus, ceux présentant un rhume des foins, une maladie respiratoire chronique et toute autre allergie connue.

L'acide acétylsalicylique diminue l'excrétion de l'acide urique lorsqu'il est administré à de faibles doses. Ceci peut occasionner des crises aiguës de goutte chez les patients prédisposés .

Il est recommandé que les patients présentant des antécédents d'ulcères gastriques et/ou duodénaux ou des complications d'ulcères soient testés pour Helicobacter pylori avant de débuter un traitement par acide acétylsalicylique à faibles doses; l'éradication doit être envisagée en cas d'infection.

AXANUM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la femme enceinte requiert un traitement par ésoméprazole/acide acétylsalicylique .

Les patients doivent informer leurs médecins et leurs dentistes de leur traitement par Axanum avant toute opération chirurgicale et avant la prise de tout autre nouveau traitement. Lorsqu'une intervention chirurgicale est programmée, le traitement par AXANUM doit être réévalué et un arrêt temporaire du traitement doit être considéré. Si les patients doivent interrompre temporairement leur traitement antiagrégant plaquettaire, le traitement par AXANUM doit être arrêté au moins 7 jours avant l'opération.

Esoméprazole

En présence de tout symptôme d'alerte (tels qu'une perte significative et involontaire de poids, des vomissements répétés, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna) et lorsqu'un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une lésion maligne doit être exclue, car le traitement par l'ésoméprazole peut soulager les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement au long cours (particulièrement ceux traités depuis plus d'un an) doivent être suivis régulièrement.

L'administration concomitante d'ésoméprazole avec de l'atazanavir n'est pas recommandée . Si la co-administration de l'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association à une augmentation de la dose d'atazanavir jusqu'à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; la dose de 20 mg d'ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement par ésoméprazole, le potentiel d'interactions avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être pris en compte. Une interaction est observée entre le clopidogrel et l'oméprazole .

La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante de l'ésoméprazole et du clopidogrel doit être évitée.

Ce médicament n'est donc pas recommandé chez les patients pour qui un traitement antiplaquettaire additionnel au clopidogrel est indiqué.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entrainer une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales par Salmonella et Campylobacter .