Résumé des caractéristiques du médicament - AZARGA

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de PIO sous monothérapie est insuffisante .

Azarga associe deux principes actifs : le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la PIO élevée principalement en diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse, ceci par différents mécanismes d'action. L'effet combiné de ces deux principes actifs permet d'obtenir une réduction supplémentaire de la pression intraoculaire par rapport à chaque composant pris isolément.Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'iso-enzyme prédominant de l'œil. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau.Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteurs adrénergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de membrane. Des études tomographiques et fluorophotométriques chez l'homme suggèrent que son action prédominante est liée à la réduction de formation de l'humeur aqueuse et une légère augmentation de l'écoulement.

Effets pharmacodynamiques :Effets cliniques :Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels l'investigateur considérait qu'un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. La non-infériorité d'Azarga par rapport au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps pour toutes les visites.Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie oculaire, et présentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sous Azarga administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de plus qu'avec le brinzolamide 10 mg/ml administré deux fois par jour et 2 mmHg de plus qu'avec le timolol 5 mg/ml administré deux fois par jour. La réduction de PIO moyenne était statistiquement supérieure à celle obtenue avec le brinzolamide et le timolol à tous les temps et pour toutes les visites de l'étude.Dans trois études cliniques contrôlées, la gêne oculaire lors de l'instillation d'Azarga était significativement plus faible que lors de l'instillation de dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Absorption :Suite à l'administration locale oculaire, le brinzolamide et le timolol sont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide par voie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuter l'administration d'Azarga pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre. Après deux administrations quotidiennes d'Azarga pendant 13 semaines, les concentrations de brinzolamide dans les globules rouges (concentrations érythrocytaires) étaient d'environ 18,8 µM ± 3,29, 18,1 µM ± 2,68 et 18,4 µM ± 3,01 aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que les concentrations érythrocytaires de brinzolamide à l'état d'équilibre étaient maintenues.A l'état d'équilibre, à la suite de l'administration d'Azarga, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax et l'ASC0-12h du timolol étaient respectivement 27 % et 28% inférieures (Cmax : 0,824 ng/ml ± 0,453 ; ASC0-12h : 4,71 ng.h/ml ± 4,29) à celles obtenues suite à l'administration du timolol 5 mg/ml (Cmax : 1,13 ng/ml ± 0,494 ; ASC0-12h : 6,58 ng.h/ml ± 3,18). La plus faible exposition systémique au timolol suite à l'administration d'Azarga n'est pas cliniquement pertinente. Suite à l'administration d'Azarga, la Cmax moyenne du timolol était atteinte à 0,79 heures ± 0,45.

Distribution : La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ 60 %). Le brinzolamide est séquestré dans les globules rouges en raison de sa forte affinité pour l'AC-II et dans une moindre mesure pour l'AC-I. Le métabolite actif N-déséthyl brinzolamide s'accumule aussi dans les globules rouges où il se lie principalement à l'AC-I. L'affinité du brinzolamide et de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ont montré que le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse jusqu'à 48 heures après administration d'Azarga. A l'état d'équilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu'à 12 heures après administration d'Azarga.

Biotransformation :Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, une O-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthyl brinzolamide est un des principaux métabolites du brinzolamide formé chez l'homme, qui se lie aussi à l'AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu'au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol est assuré principalement par le CYP2D6.

Élimination :Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolites N-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l'état de traces (< 1 %).Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée. Après administration d'Azarga, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.

Grossesse :Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du brinzolamide ou du timolol administrés par voie oculaire chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec le brinzolamide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après une administration systémique, cf Sécurité préclinique. Azarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, cf Posologie et Mode d'administration.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêtabloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêtabloquant (par exemple, bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêtabloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si Azarga est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.

Allaitement :Il n'a pas été établi que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel. Les études chez l'animal après administration orale ont montré que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel, cf Sécurité préclinique.

Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêtabloquants chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, cf Posologie et Mode d'administration.

Cependant, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Azarga en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer l'effet d'une administration topique oculaire d'Azarga sur la fertilité humaine.

Les études non cliniques n'ont pas démontré d'effet du brinzolamide ou du timolol sur la fertilité masculine ou féminine suite à une administration orale. Aucun effet de l'utilisation d'Azarga sur la fertilité masculine ou féminine n'est anticipé.

En cas d'ingestion accidentelle, les symptômes d'un surdosage en bêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaque et bronchospasme.En cas de surdosage avec Azarga collyre, le traitement devra être symptomatique et de soutien. A cause du brinzolamide, un déséquilibre hydroélectrolytique, le développement d'un état d'acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés. Des études ont montré que le timolol ne dialyse pas rapidement.