Résumé des caractéristiques du médicament - AZOPT

Azopt est indiqué pour diminuer la pression intraoculaire élevée en cas :

• d'hypertension intraoculaire,
• de glaucome à angle ouvert,

L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus de l'organisme, y compris dans l'œil. L'anhydrase carbonique catalyse la réaction réversible d'hydratation du dioxyde de carbone et de déshydratation de l'acide carbonique.L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodium et d'eau. Le résultat est une diminution de la pression intraoculaire (PIO) qui est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel d'origine glaucomateuse. Le brinzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique II (AC-II), l'isoenzyme prédominante de l'œil, avec un CI50 in vitro de 3,2 nM et un Ki de 0,13 nM vis-à-vis de l'AC-II.

Après instillation oculaire, le brinzolamide est absorbé dans la circulation générale. En raison de sa forte affinité pour l'AC-II, le brinzolamide se distribue de façon importante dans les globules rouges et possède une demi-vie prolongée dans le sang total (moyenne d'environ 24 semaines). Chez l'homme, il se forme le métabolite N-déséthyl brinzolamide, qui se lie également à l'anhydrase carbonique et s'accumule dans les globules rouges. Ce métabolite se lie principalement à l'AC-I en présence de brinzolamide. Dans le plasma, les concentrations de brinzolamide et de N-déséthyl brinzolamide sont faibles et généralement inférieures au seuil de quantification de la méthode de dosage (< 7,5 ng/ml).

La liaison aux protéines plasmatiques est peu importante (environ 60 %). Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines avec des traces (< 1 %) de métabolites N-desméthoxypropyl et O-desméthyl.

Dans une étude pharmacocinétique par administration orale, des volontaires sains ont reçu des gélules de brinzolamide à 1 mg, deux fois par jour, pendant une durée atteignant 32 semaines, et l'activité de l'anhydrase carbonique a été déterminée dans les globules rouges afin d'évaluer le degré d'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique.

La saturation par le brinzolamide de l'AC-II érythrocytaire a été obtenue en 4 semaines (concentrations intraérythrocytaires d'environ 20 µM). Le N-déséthyl brinzolamide s'accumulait dans les globules rouges pour atteindre un état d'équilibre en 20-28 semaines, jusqu'à des concentrations de 6 à 30 µM. A l'état d'équilibre, l'inhibition de l'activité de l'AC érythrocytaire totale était d'environ 70-75 %.

Des sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/minute) ont reçu 1 mg de brinzolamide par voie orale deux fois par jour pendant une durée atteignant 54 semaines. Les concentrations érythrocytaires de brinzolamide étaient comprises entre 20 et 40 µM à la quatrième semaine de traitement. A l'état d'équilibre, les concentrations érythrocytaires de brinzolamide et de son métabolite étaient respectivement comprises entre 22 et 46,1 µM et 17,1 et 88,6 µM.

Les concentrations érythrocytaires en N-déséthyl brinzolamide étaient augmentées et l'activité de l'AC érythrocytaire totale était diminuée lorsque la clairance de la créatinine diminuait, mais les concentrations érythrocytaires de brinzolamide et l'activité de l'AC-II restaient inchangées. Chez les sujets présentant l'insuffisance rénale la plus sévère, l'inhibition de l'activité de l'anhydrase carbonique totale était plus importante bien qu'inférieure à 90 % à l'état d'équilibre.

Dans une étude utilisant la voie oculaire, à l'état d'équilibre, les concentrations érythrocytaires de brinzolamide étaient similaires à celles observées dans l'étude par voie orale, mais les concentrations du N-déséthyl brinzolamide étaient plus faibles. L'activité de l'anhydrase carbonique était environ à 40 à 70 % de sa valeur avant traitement.

insuffisance rénale sévère ;

acidose hyperchlorémique.

Grossesse :Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation ophtalmique du brinzolamide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après une administration systémique .

Azopt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :L'excrétion du brinzolamide et de ses métabolites dans le lait maternel, après administration topique oculaire, n'est pas connue. Des études chez l'animal ont mis en évidence un faible niveau d'excrétion du brinzolamide dans le lait maternel après administration orale.

L'existence d'un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement, ou d'arrêter/suspendre le traitement Azopt, doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :Les études chez l'animal n'ont démontré aucun effet sur la fertilité. Les études n'ont pas permis d'évaluer l'effet d'une administration oculaire topique du brinzolamide sur la fertilité humaine.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.Le traitement devra être symptomatique et général. Un déséquilibre hydroélectrolytique, le développement d'un état d'acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

Aucune étude spécifique d'interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée avec AZOPT.

Lors des études cliniques, le brinzolamide a été utilisé avec des préparations ophtalmiques d'analogues de prostaglandines et de timolol sans mettre en évidence d'interactions médicamenteuses. L'association du brinzolamide à des myotiques ou des agonistes adrénergiques n'a pas été évaluée au cours de traitements du glaucome.

AZOPT est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale. La possibilité d'interactions doit être envisagée chez les patients traités avec AZOPT.

Les iso-enzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est supposé que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine inhiberont le métabolisme du brinzolamide par le CYP3A4. Il est conseillé d'être prudent lorsque les inhibiteurs du CYP3A4 sont donnés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des iso-enzymes du cytochrome P-450.