Résumé des caractéristiques du médicament - BIMATOPROST/TIMOLOL

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire chez qui la réponse aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines est insuffisante.

BIMATOPROST/TIMOLOL contient deux substances actives : le bimatoprost et le timolol. Grâce à des mécanismes d'action complémentaires, ces deux composants diminuent une pression intraoculaire (PIO) élevée et leur effet combiné résulte en une réduction de la PIO plus élevée que celle induite par l'un ou l'autre composé administré seul.

Le collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL sans conservateur a un délai d'action rapide.

Le bimatoprost est un puissant agent hypotenseur oculaire. C'est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F_2α (PGF_2α), qui n'agit pas par l'intermédiaire des récepteurs aux prostaglandines connus.

Le bimatoprost mime de manière sélective les effets de substances biosynthétiques récemment découvertes appelées « prostamides ». Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n'a pas encore été identifiée. Chez l'être humain, le bimatoprost réduit la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse à travers le réseau trabéculaire et en améliorant l'écoulement uvéoscléral.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta₁ et bêta₂-adrénergiques qui n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque significative, aucune action dépressive directe sur le myocarde ni aucun effet anesthésique local (activité stabilisatrice des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action exact n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL

Les concentrations plasmatiques de bimatoprost et de timolol ont été déterminées au cours d'une étude croisée comparant les traitements en monothérapie au traitement par le collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL avec conservateur chez des sujets sains. L'absorption systémique des composants individuels était minimale et n'était pas modifiée en cas d'administration concomitante dans une seule formulation combinée.

Aucune accumulation de l'un ou l'autre des composés individuels n'a été observée au cours de deux études de 12 mois mesurant l'absorption systémique avec le collyre en solution de bimatoprost/timolol 0,3 mg/5 mg par mL avec conservateur.

Bimatoprost

In vitro, le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclérotique de l'être humain. Après une administration oculaire, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible, sans accumulation au cours du temps. Après l'administration oculaire d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux pendant deux semaines, les concentrations sanguines maximales étaient atteintes dans les 10 minutes suivant l'administration et diminuaient en-dessous de la limite inférieure de détection (0,025 ng/ml) en 1,5 heure après l'administration. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC_{0-24 h} étaient similaires aux jours 7 et 14 et étaient d'environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng•h/ml, respectivement, ce qui indique qu'un état d'équilibre des concentrations de bimatoprost était atteint au cours de la première semaine du traitement par voie ophtalmique.

Le bimatoprost se distribue modérément dans les tissus corporels et, son volume de distribution systémique à l'état d'équilibre est de 0,67 l/kg chez l'être humain. Dans le sang humain, le bimatoprost se trouve principalement dans le plasma. Le taux de liaison du bimatoprost aux protéines plasmatiques est d'environ 88 %.

Le bimatoprost est le principal composé circulant dans le sang dès qu'il atteint la circulation systémique après administration oculaire. Le bimatoprost subit ensuite une oxydation, une N-déséthylation et une glucuroconjugaison aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost s'élimine principalement par excrétion rénale. Jusqu'à 67 % d'une dose administrée par voie intraveineuse à des volontaires sains était excrétée dans l'urine et 25 % de la dose était excrétée dans les selles. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse était d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale était de 1,5 l/h/kg.

Caractéristiques chez les patients âgés :

Après l'administration de deux doses par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml, la valeur moyenne de l'ASC_0-24h était significativement plus élevée chez les patients âgés (sujets âgés de 65 ans ou plus, 0,0634 ng•h/ml) que chez les adultes jeunes sains (0,0218 ng•h/ml).

Néanmoins, cette observation n'est pas cliniquement significative car l'exposition systémique restait très faible après une administration oculaire, tant chez les patients âgés que chez les sujets jeunes. Le bimatoprost ne s'accumulait pas dans le sang au cours du temps et le profil de sécurité était similaire chez les patients âgés et les patients jeunes.

Timolol

Après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des êtres humains subissant une chirurgie de la cataracte, les concentrations maximales de timolol étaient atteintes dans l'heure suivant l'administration et étaient de 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse. Une partie de la dose subit une absorption systémique puis un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé par le foie et ses métabolites sont excrétés par voie rénale. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques n'est pas élevé.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant Bimatoprost/Timolol ont été limités à ceux rapportés antérieurement pour chacune des substances actives, bimatoprost et timolol prises séparément. Aucun autre effet indésirable spécifique à Bimatoprost/Timolol n'a été observé dans les études cliniques.

La plupart des effets indésirables observés dans les études cliniques utilisant Bimatoprost/Timolol ont été oculaires et d'intensité modérée, et aucun n'a été qualifié de grave. D'après les données cliniques obtenues sur 12 mois, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une hyperhémie conjonctivale (généralement minime à modérée et considérée comme non inflammatoire), qui s'est produite chez 26 % environ des patients et a conduit à un arrêt du traitement chez 1,5 % des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés avec Bimatoprost/Timolol pendant les études cliniques (dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité) ou après la commercialisation.

La fréquence des effets indésirables possibles présentés ci-dessous est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent	≥1/10
Fréquent	Entre ≥1/100 et <1/10
Peu fréquent	Entre ≥1/1 000 et <1/100
Rare	Entre ≥1/10 000 et 1/1 000
Très rare	<10 000
Fréquence indéterminée	La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 1

Classe de système d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	réactions d'hypersensibilité incluant les signes ou symptômes de dermatite allergique, angiœdème, allergie oculaire
Affections psychiatriques	Fréquence indéterminée	insomnie, cauchemars
Affections du système nerveux	Fréquent	céphalées, vertiges
	Fréquence indéterminée	dysgueusie
Affections oculaires	Très fréquent	hyperhémie conjonctivale.
	Fréquent	kératite ponctuée, érosion de la cornée, sensation de brûlure, irritation conjonctivale, prurit oculaire, sensation de picotements dans l'œil, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, érythème de la paupière, douleur oculaire, photophobie, écoulement oculaire, troubles visuels, prurit de la paupière, baisse de l'acuité visuelle, blépharite, œdème de la paupière, irritation oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, croissance des cils.
	Peu fréquent	iritis, œdème conjonctival, douleur de la paupière, sensation anormale dans l'œil, asthénopie, trichiasis, hyperpigmentation de l'iris, approfondissement du sillon palpébral, rétraction de la paupière, altération de la couleur des cils (assombrissement)
	Fréquence indéterminée	œdème maculaire cystoïde, gonflement de l'œil, vision trouble
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	bradycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	rhinite
	Peu fréquent	dyspnée
	Fréquence indéterminée	bronchospasme (surtout chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), asthme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	pigmentation palpébrale, hirsutisme, hyperpigmentation cutanée (périoculaire)
	Fréquence indéterminée	alopécie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquence indéterminée	fatigue

Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, BIMATOPROST TIMOLOL BIOGARAN (bimatoprost/timolol) peut passer dans la circulation systémique. L'absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale est plus faible qu'après une administration systémique.

D'autres effets indésirables qui ont été rapportés avec l'une des deux substances actives (bimatoprost ou timolol), et sont donc susceptibles d'être observés avec BIMATOPROST TIMOLOL BIOGARAN, sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 2 :

Tableau 2

Classe de système d'organes	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	réactions allergiques systémiques incluant anaphylaxie1
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie1
Affections psychiatriques	Dépression1, perte de mémoire1
Affections du système nerveux	Syncope1, accident cérébrovasculaire1, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave1, paresthésie1, ischémie cérébrale1
Affections oculaires	baisse de la sensibilité cornéenne1, diplopie1, ptosis1, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante 1, kératite1, blépharospasme2, hémorragie rétinienne2, uvéite2
Affections cardiaques	bloc auriculo-ventriculaire1, arrêt cardiaque1, arythmies1, défaillance cardiaque1, insuffisance cardiaque congestive1, douleurs thoraciques1, palpitations1, œdème1
Affections vasculaires	hypotension1, hypertension2, phénomène de Raynaud1, refroidissement des mains et des pieds1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	exacerbation de l'asthme², exacerbation de la BPCO², toux1
Affections gastro-intestinales	Nausées1,2, diarrhée1, dyspepsie1, sécheresse buccale1, douleurs abdominales1, vomissements1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	éruption psoriasiforme1 ou aggravation du psoriasis1, éruption cutanée1
Affections musculo-squelettiques et systémiques	myalgie1
Affections des organes de reproduction et du sein	dysfonctionnements sexuels1, baisse de la libido1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	asthénie1,2
Investigations	anomalies des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique²

¹ Effets indésirables observés avec le timolol en monothérapie.

² Effets indésirables observés avec le bimatoprost en monothérapie.

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Maladie réactive des voies aériennes, incluant asthme bronchique ou antécédent d'asthme bronchique et bronchopneumopathie chronique obstructive sévère,

Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, non contrôlé par pacemaker. Insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

Un surdosage local de VIZIMACO 0,3 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution a peu de chance de se produire ou d'être associé à une toxicité.

Bimatoprost

Si VIZIMACO 0,3 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études menées sur deux semaines chez des rats et des souris par voie orale, des doses de bimatoprost allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée en mg/m² est au moins 70 fois supérieure à la dose correspondante à l'ingestion accidentelle d'un flacon de VIZIMACO 0,3 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution par un enfant de 10 kg.

Timolol

Les symptômes d'un surdosage systémique par le timolol incluent : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges, difficultés respiratoires et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec l'association fixe bimatoprost/timolol.

Des effets synergiques additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent se produire quand une solution ophtalmique contenant des bétabloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques oraux, de la guanéthidine, des bétabloquants adrénergiques, des parasympathomimétiques, des antiarythmiques (dont l'amiodarone) et des glucosides digitaliques.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex., réduction de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée au cours d'un traitement associant un inhibiteur du CYP2D6 (par ex., quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Des mydriases dues à l'utilisation concomitante de bétabloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été rapportées occasionnellement.

Comme pour d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, les substances actives (timolol/ bimatoprost) contenues dans BIMATOPROST/TIMOLOL BGR peuvent passer dans la circulation générale. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chaque principe actif n'a été observée. En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables, similaires à ceux rapportés avec les bétabloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire. Les effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique sont plus faibles qu'après une administration systémique.

Troubles cardiaques

Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (par ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et sous traitement hypotenseur par des bétabloquants doivent être évalués de manière approfondie, et un traitement par d'autres substances actives doit être envisagé. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d'altération de leur maladie et d'effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bétabloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.

Troubles vasculaires

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (i.e. les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Troubles respiratoires

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l'administration de certains bétabloquants ophtalmiques.

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel.

Troubles endocriniens

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l'hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bétabloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë.

Les bétabloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Maladies de la cornée

Les bétabloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

Autres agents bêta-bloquants

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta- bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bétabloquants à usage topique n'est pas recommandée .

Réactions anaphylactiques

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires aux doses usuelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Décollement de la choroïde

Un décollement de la choroïde a été rapporté après administration d'un traitement visant à réduire la sécrétion d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), suite à une intervention chirurgicale de filtration.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple. L'anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.

Hépatiques

Chez des patients qui avaient avant traitement un antécédent de maladie hépatique modérée ou des taux anormaux d'alanine-aminotransférase (ALAT), aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou bilirubine, aucun effet secondaire sur la fonction hépatique n'a été rapporté au cours d'un traitement de 24 mois par le bimatoprost. Le timolol par voie oculaire n'est associé à aucun effet indésirable connu sur la fonction hépatique.

Oculaires

Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d'une croissance des cils, d'un assombrissement de la peau de la paupière ou de la peau périoculaire et d'une augmentation de la pigmentation brune de l'iris, comme cela a été observé au cours des études chez les patients traités par le bimatoprost et bimatoprost/timolol. L'augmentation de la pigmentation de l'iris sera probablement définitive. Elle peut entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul œil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris peut être permanent à l'arrêt du traitement par bimatoprost/timolol. Au bout de 12 mois de traitement par bimatoprost/timolol, l'incidence du changement de pigmentation de l'iris a été de 0,2 %. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l'incidence a été de 1,5 % et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. Le changement de pigmentation est dû à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu'à une augmentation du nombre de mélanocytes. On ne connaît pas les effets à long terme d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. Les changements de couleur de l'iris que l'on observe avec l'administration ophtalmique de bimatoprost peuvent passer inaperçus pendant plusieurs mois ou plusieurs années. Ni les naevi ni les éphélides de l'iris ne paraissent affectés par le traitement. Chez certains patients, la pigmentation des tissus périorbitaires a été signalée comme étant réversible.

Des cas d'œdème maculaire, incluant des cas d'œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés avec bimatoprost/timolol. Par conséquent, BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure et chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire (par ex. chirurgie intraoculaire, occlusions des veines de la rétine, maladie oculaire inflammatoire et rétinopathie diabétique).

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active (par ex. uvéite) car l'inflammation peut être exacerbée.

Peau

La croissance pileuse peut être augmentée dans les zones où la solution de bimatoprost/timolol entre en contact avec la surface de la peau de manière répétée. Il est donc important d'appliquer BIMATOPROST/TIMOLOL BGR en suivant les consignes et d'éviter un écoulement le long de la joue ou sur d'autres zones cutanées.

Excipients

BIMATOPROST/TIMOLOL BGR contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation. Elles peuvent être remises au minimum 15 minutes après l'administration. Le chlorure de benzalkonium est connu pour décolorer les lentilles de contact souples. Il faut donc éviter tout contact entre le produit et les lentilles de contact souples.

Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer une kératite ponctuée superficielle et/ou une kératopathie ulcérative toxique. Une surveillance est nécessaire en cas de traitement répété ou prolongé par bimatoprost/timolol chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.

Autres affections

Bimatop^rost/Timolol n'a pas été étudié chez les patients présentant un œil inflammatoire, un glaucome néovasculaire, inflammatoire, à angle étroit ou à angle fermé ou congénital.

Des études portant sur bimatoprost 0,3 mg/l chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire ont montré que l'administration de plus d'une dose quotidienne de bimatoprost dans l'œil peut avoir pour résultat une baisse moins importante de la PIO. Les patients qui utilisent BIMATOPROST/TIMOLOL BGR avec d'autres analogues des prostaglandines doivent être surveillés pour détecter des modifications de leur pression intraoculaire.