Résumé des caractéristiques du médicament - GANFORT

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire chez qui la réponse aux bêtabloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines est insuffisante.

Ganfort contient deux substances actives : le bimatoprost et le timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l'un ou l'autre composé en monothérapie. Ganfort a un délai d'action rapide.Le bimatoprost est une substance active hypotensive oculaire puissante. C'est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α (PGF2α) qui n'agit pas par l'intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n'a pas encore été identifiée. Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabéculum et en améliorant l'écoulement uvéoscléral.Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1- et bêta2-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative, ni d'action dépressive directe sur le myocarde, ou d'effet anesthésique local (activité stabilisatrice des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action exact n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques : Une étude clinique d'une durée de 12 semaines (en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles) a comparé l'efficacité et la sécurité de Ganfort en récipient unidose et de Ganfort en flacon multidose chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire. Ganfort en récipient unidose s'est avéré non inférieur à Ganfort en flacon multidose en termes d'efficacité sur la diminution de la PIO : la limite supérieure de l'IC à 95 % de la différence entre les traitements était dans l'intervalle préalablement défini de 1,5 mm Hg à chaque temps de mesure évalué (heures 0, 2 et 8) à la semaine 12 (pour l'analyse primaire) ainsi qu'aux semaines 2 et 6, en ce qui concerne le changement moyen de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial (le moins bon œil est celui où, en début d'étude, la PIO diurne moyenne est la plus élevée). En fait, la limite supérieure de l'IC à 95 % ne dépassait pas 0,14 mm Hg à la semaine 12.Les deux groupes de traitement ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de la PIO du moins bon œil à tous les temps de mesure au cours du suivi (p < 0,001). Les baisses moyennes de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial allaient de - 9,16 à - 7,98 mm Hg dans le groupe Ganfort en récipient unidose et de - 9,03 à - 7,72 mm Hg dans le groupe Ganfort en flacon multidose tout au long de l'étude de 12 semaines.Ganfort en récipient unidose a également démontré une efficacité équivalente à celle de Ganfort en flacon multidose en ce qui concerne la diminution de la PIO moyenne des deux yeux et de la PIO du moins bon œil à chaque temps de mesure au cours du suivi aux semaines 2, 6 et 12.Sur la base des études portant sur Ganfort en flacon multidose, la baisse de la PIO produite par Ganfort n'est pas inférieure à celle observée avec un traitement associant le bimatoprost (une fois par jour) et le timolol (deux fois par jour).Les données de la littérature sur Ganfort en flacon multidose suggèrent qu'une administration le soir peut être plus efficace qu'une administration le matin sur la baisse de la PIO. Cependant, le choix d'administrer Ganfort le matin ou le soir devra être fondé sur le meilleur potentiel d'observance.

Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité de Ganfort chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.

Médicament Ganfort : Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de Ganfort en flacon multidose, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque principe actif a été minimale ; elle n'a pas été modifiée pour l'association.Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois portant sur Ganfort en flacon multidose au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Bimatoprost : Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après l'instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 heure 30 environ après l'instillation. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-24h (Aire sous courbe) ont été comparables au 7e jour et au 14e jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng × h/ml), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.Caractéristiques chez les sujets âgés :Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0-24h : 0,0634 ng × h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC0-24h : 0,0218 ng × h/ml). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Timolol :Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

Grossesse :Il n'existe aucune donnée pertinente concernant l'utilisation de l'association fixe bimatoprost/timolol chez la femme enceinte. Ganfort ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, cf Posologie et Mode d'administration.

Bimatoprost : Il n'existe pas de données cliniques pertinentes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques .

Timolol : Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation fœtale mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêtabloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né quand un traitement par des bêtabloquants était administré avant l'accouchement. Si Ganfort est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie. Les études menées avec le timolol chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées dans la pratique clinique .

Allaitement :

Timolol :Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, cf Posologie et Mode d'administration.

Bimatoprost :Le passage du bimatoprost dans le lait maternel humain n'est pas connu, mais le bimatoprost est excrété dans le lait des rates allaitantes. Il est donc recommandé de ne pas utiliser Ganfort chez la femme allaitante.

Fertilité :Il n'existe aucune donnée sur les effets de Ganfort sur la fertilité humaine.

Un surdosage topique de Ganfort a peu de chance de se produire ou d'être associé à une toxicité.Bimatoprost : Si Ganfort est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des souris et des rats, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité.

• Flacon multidose :Cette dose exprimée en mg/m2 est au moins 70 fois supérieure à la dose correspondant à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Ganfort par un enfant de 10 kg.
• Récipient unidose :La dose équivalente correspondante pour l'être humain est respectivement de 8,1 et de 16,2 mg/kg. Ces doses sont au moins 7,5 fois plus élevées que la quantité de bimatoprost d'une prise accidentelle de la totalité du contenu d'une boîte de Ganfort en récipient unidose (90 récipients unidoses x 0,4 ml, soit 36 ml) chez un enfant de 10 kg [(36 ml x 0,3 mg/ml bimatoprost)/10 kg, soit 1,08 mg/kg].

Timolol : Les symptômes d'un surdosage systémique par le timolol incluent : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges, difficultés respiratoires et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.