Résumé des caractéristiques du médicament - BOTOX

Adultes

Dysfonctions vésicales

Traitement de l'hyperactivité vésicale idiopathique associée à des symptômes incluant :

3 épisodes d'incontinence urinaire avec urgenturie sur 3 jours,

et

fréquence urinaire définie par un nombre de mictions ≥ 8 par jour et ne répondant pas de manière adéquate aux anticholinergiques (après 3 mois de traitement) ou intolérants au traitement anticholinergique et ne répondant pas à une kinésithérapie bien conduite.

Traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurologique conduisant à une incontinence urinaire non contrôlée par un traitement anticholinergique chez :

les patients blessés médullaires,

les patients atteints de sclérose en plaques.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Troubles de l'oculomotricité : strabisme, paralysies oculomotrices récentes, myopathie thyroïdienne récente.

Blépharospasme.

Spasme hémifacial.

Torticolis spasmodique.

Hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînants un retentissement psychologique et social important.

Adultes et enfants de 2 ans et plus

Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.

La toxine botulinique de type A bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, en clivant la SNAP-25, une protéine impliquée dans le stockage et la libération de l'acétylcholine à partir des vésicules situées dans les terminaisons nerveuses.

Après un certain temps, de nouvelles terminaisons nerveuses se forment et les connexions se rétablissent.

Des preuves cliniques suggèrent que BOTOX réduit les seuils de douleur, d'inflammation neurogène et de douleur cutanée liée à la chaleur dans un modèle de sensibilisation du trijumeau induite par capsaïcine. Dans les modèles précliniques, au niveau des neurones sensoriels, BOTOX inhibe la libération des neurotransmetteurs sensoriels (exemple : Substance P, CGRP) et diminue l'expression des récepteurs cellulaires de surface (exemple : TRPV1). De plus, BOTOX prévient et inverse la sensibilisation des neurones sensoriels nociceptifs dans ces modèles précliniques.

La récupération après une injection intramusculaire a normalement lieu dans les 12 semaines qui suivent l'injection, du fait du bourgeonnement des terminaisons nerveuses et de leur reconnexion avec les plaques motrices.

Après injection dans le détrusor, BOTOX inhibe le message efférent contrôlant l'activité motrice du détrusor en bloquant la libération d'acétylcholine (voie parasympathique).

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n'a été conduite chez l'Homme. Il y aurait peu de distribution systémique après administration de doses thérapeutiques. BOTOX serait métabolisé par des protéases.

Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avec l'iode 125.

Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau de rat, la radioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % de la radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n'apparaît pas au-delà de 10 millimètres du chemin de l'aiguille. Des observations comparables ont été faites lors d'injections réalisées dans la partie supérieure de la paupière de lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % du produit intact.

Généralités

Dans les études cliniques contrôlées, les événements indésirables considérés comme reliés à BOTOX par les investigateurs ont été rapportés chez 35 % des patients dans le blépharospasme, 28 % des patients dans la dystonie cervicale, 17 % des patients dans la paralysie cérébrale chez l'enfant, 11 % des patients dans l'hyperhidrose axillaire et 16% des patients dans la spasticité focale du membre supérieur associée à un accident vasculaire cérébral. Dans les études cliniques conduites dans l'hyperactivité vésicale idiopathique, l'incidence des événements indésirables étaient de 26% après le premier traitement et de 22% après le second traitement. Dans les études cliniques conduites dans l'hyperactivité détrusorienne neurologique, l'incidence des événements indésirables était de 32% après le premier traitement et diminuait à 18% après le second traitement.

En général, les effets indésirables surviennent dans les tous premiers jours suivant l'injection, et, bien que généralement transitoires, ils peuvent durer plusieurs mois voire plus longtemps dans de rares cas.

Une faiblesse musculaire locale correspond à l'action pharmacologique attendue de la toxine botulinique sur les tissus musculaires. Cependant, une faiblesse musculaire des muscles adjacents et/ou à distance du site d'injection a été rapporté.

Comme on peut s'y attendre lors de toute procédure d'injection, la survenue d'une douleur localisée, d'une inflammation, de paresthésie, d'une hypoesthésie, d'une sensibilité douloureuse, d'un gonflement / œdème, d'un érythème, d'une infection locale, d'un saignement et/ou d'une ecchymose a été associée à l'injection. La douleur liée à l'injection et/ou l'anxiété ont entraîné des réactions vasovagales, incluant une hypotension symptomatique transitoire et une syncope. Des cas de fièvre et de syndrome pseudo-grippal ont également été rapportés après des injections de toxine botulinique.

Effets indésirables : fréquence par indication

Les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques sont classés par indication, classe de systèmes d'organes et fréquence selon la définition suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Effets indésirables indépendants du site d'injection

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine, à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation, pouvant être fatales) .

Rares réactions allergiques générales (rash, érythème, prurit, réaction anaphylactique).

Douleurs/brûlures au point d'injection, possibles quels que soient le site d'injection ou l'indication.

Blépharospasme et Spasme hémifacial

Affections du système nerveux

Peu fréquents : Vertiges, parésie faciale et paralysie faciale.

Affections oculaires

Très fréquent : Ptosis palpébral.

Fréquents : Kératite ponctuée, lagophtalmie, œil sec, photophobie, irritation oculaire et augmentation des larmoiements.

Peu fréquents : Kératite, ectropion, diplopie, entropion, troubles visuels et vision floue.

Rare : Œdème palpébral.

Très rares : Kératite ulcérative, anomalie de l'épithélium cornéen, perforation de la cornée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Ecchymose.

Peu fréquent : Eruption cutanée / Dermatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Irritation et œdème facial.

Peu fréquent : Fatigue.

Dystonie cervicale (Torticolis spasmodique)

Infections et infestations

Fréquents : Rhinite et infection des voies respiratoires supérieures.

Affections du système nerveux

Fréquents : Vertiges, hypertonie, hypoesthésie, somnolence et céphalée.

Affections oculaires

Peu fréquents : Diplopie et ptosis palpébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents : Dyspnée et dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Dysphagie

Fréquents : Sécheresse buccale et nausées.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent : Faiblesse musculaire.

Fréquents : Rigidité et douleur musculo-squelettiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Douleur.

Fréquents : Asthénie, syndrome pseudo-grippal et malaise.

Peu fréquent : Pyrexie.

Spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte

Affections psychiatriques

Peu fréquents : Dépression, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : Hypertonie.

Peu fréquents : Hyperesthésie, hypoesthésie, céphalée, paresthésie, perte de la coordination et amnésie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertiges.

Affections vasculaires

Peu fréquent : Hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquents : Nausées, paresthésie orale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Ecchymoses, purpura.

Peu fréquents : Dermatite, prurit, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Douleur dans les extrémités, faiblesse musculaire, douleurs des membres injectés.

Peu fréquents : Arthralgies et bursite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Douleur aux sites d'injection, fièvre, syndrome pseudo-grippal, hémorragie aux points d'injection et irritation aux sites d'injection.

Peu fréquents : Asthénie, douleur, hypersensibilité aux points d'injection, malaise, hémorragie et œdème périphérique.

Spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'enfant de 2 ans et plus

Spasticité du membre supérieur chez l'enfant de 2 ans et plus :

Infections et infestations

Fréquents : Syndrome grippal, pneumonie.

Affections du système nerveux

Fréquents : Maladresse, hypokinésie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Ecchymoses, purpura.

Peu fréquents : Dermatite, prurit, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Faiblesse musculaire, spasmes musculaires, doigt à ressaut.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Pollakiurie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Vomissement.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents : Luxation, chute, contusion.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Réaction aux points d'injection.

Fréquents : Ecchymose, douleurs aux points d'injection

Spasticité du membre inférieur chez l'enfant de 2 ans et plus :

Infections et infestations

Très fréquents : Infection virale, infection auriculaire.

Affections du système nerveux

Fréquents : Somnolence, démarche anormale, paresthésie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Myalgie, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Incontinence urinaire.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : Chute.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Malaise, douleur aux points d'injection, asthénie.

Depuis la mise sur le marché, des cas possibles de diffusion de la toxine ont très rarement été rapportés chez les enfants ayant surtout des troubles associés à une infirmité motrice cérébrale. Généralement, la dose utilisée dans ces cas était au-dessus de celle recommandée .

Hyperhidrose axillaire

Affections du système nerveux

Fréquents : Céphalées, paresthésies.

Affections vasculaires

Fréquent : Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Hyperhidrose (transpiration non-axillaire), odeur cutanée anormale, prurit, nodule sous-cutané et alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Douleur des extrémités.

Peu fréquents : Faiblesse musculaire, myalgie et arthropathie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Douleur au site d'injection.

Fréquents : Douleur, œdème au site d'injection, hémorragie au site d'injection, hypersensibilité au site d'injection, irritation au site d'injection, asthénie, et réactions au site d'injection.

Lors de la prise en charge de l'hyperhidrose axillaire, une augmentation de la transpiration autre qu'axillaire a été rapportée chez 4,5 % des patients dans le mois suivant l'injection, sans corrélation avec les sites anatomiques affectés. On a observé que ces effets disparaissent chez approximativement 30 % des patients dans les 4 mois suivant l'injection.

Une faiblesse du bras a également été rapportée. Cet effet indésirable peu fréquent (0,7 %), transitoire et d'intensité légère, n'a pas nécessité de traitement, et s'est résolu sans séquelles. Cet effet indésirable pourrait être lié au traitement et/ou à la technique d'injection. Dans le cas peu fréquent où une faiblesse musculaire serait rapportée, un examen neurologique pourra être envisagé. En outre, une réévaluation de la technique d'injection avant toute injection ultérieure est conseillée pour garantir l'administration intradermique des injections.

Lors d'une étude non contrôlée de la tolérance de BOTOX (50 Unités par aisselle) chez des patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (N=144), les effets indésirables survenus chez plus d'un patient (2 patients dans chacun des cas) comprenaient une douleur au site d'injection et une hyperhidrose (transpiration non-axillaire).

Dysfonctions vésicales

Hyperactivité vésicale idiopathique

Infections et infestations

Très fréquent : Infection du tractus urinaire.

Fréquent : Bactériurie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Dysurie

Fréquents : Rétention urinaire, pollakiurie, leucocyturie.

Investigations

Fréquent : Augmentation du volume post-mictionnel*.

*résidu post-mictionnel augmenté ne nécessitant pas le recours à l'autosondage intermittent propre.

Les effets indésirables fréquents liés à la procédure sont la dysurie et l'hématurie.

L'autosondage intermittent propre a été initié chez 6,5% des patients traités par BOTOX 100 Unités versus 0,4% du groupe placebo.

Les données disponibles sur l'administration répétée de BOTOX rapportent les mêmes types d'effets indésirables.

Parmi les 1242 patients inclus dans les études cliniques contrôlées versus placebo, 41,4% (n=514) étaient de 65 ans et plus et 14,7% (n=182) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'y avait pas de différence en termes de profil de tolérance entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus, à l'exception de l'incidence des infections urinaires qui était supérieure chez les patients âgés de 65 ans et plus dans les groupes placebo et BOTOX en comparaison aux patients plus jeunes.

Hyperactivité détrusorienne neurologique

Effets indésirables issus des études cliniques pivotales de phase III

Les données sur la tolérance de BOTOX ont été évaluées sur 809 patients ayant participé à 4 études : 537 patients dans le groupe BOTOX (dont 262 par 200 UNITÉS ALLERGAN de BOTOX) et 272 dans le groupe placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'infection du tractus urinaire et la rétention urinaire.

Infections et infestations

Fréquent : Infection du tractus urinaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Rétention urinaire.

Fréquents : Hématurie*, dysurie*.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : Hyper-réflexie autonome*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Fatigue.

Investigations

Fréquent : Volume d'urine résiduelle augmenté .

* liés à la procédure

Des cas de poussées de la sclérose en plaques ont été observés chez les patients atteints de sclérose en plaques dans les études cliniques dans le groupe 300 Unités de BOTOX (5,1%, dose non recommandée), 200 Unités de BOTOX (1,9%) et le groupe placebo (2,2%). Aucune différence significative entre la dose 200 Unités de BOTOX et le placebo n'a été mise en évidence.

Les données disponibles sur l'administration répétée de BOTOX rapportent les mêmes types d'effets indésirables.

Effets indésirables issus d'une étude post-AMM (phase III) conduite avec 100 Unités de BOTOX chez des patients atteints de sclérose en plaques dont le mode mictionnel à l'inclusion était spontané.

Infections et infestations

Très Fréquent : Infection du tractus urinaire, bactériurie.

Investigations

Très fréquent : Volume d'urine résiduelle augmenté*

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Rétention urinaire.

Fréquents : Hématurie**, dysurie**.

* Volume d'urine résiduel augmenté sans nécessité d'autosondage

** liés à la procédure

Aucune différence du taux annualisé d'exacerbation de la sclérose en plaques (c'est-à-dire le nombre d'exacerbation de la sclérose en plaques par patient-année) n'a été observée (BOTOX 100 U= 0 ; placebo = 0,07).

Dans l'étude post-AMM de phase III, l'autosondage a été initié chez 15,2% des patients après traitement par 100 Unités de BOTOX versus 2,6% des patients du groupe placebo alors que dans les études cliniques pivotales, l'autosondage a été initié chez 31,4 % des patients après traitement par 200 Unités de BOTOX versus 4,5 % des patients du groupe placebo.

Informations supplémentaires

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie, angio-œdème, maladie sérique et urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Affections du système nerveux

Atteinte du plexus brachial, dysphonie, dysarthrie, parésie faciale, hypoesthésie, faiblesse musculaire, myasthénie grave, neuropathie périphérique, paresthésie, radiculopathie, convulsions, syncope et paralysie faciale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Hypoacousie, acouphènes et vertiges.

Affections oculaires

Glaucome à angle fermé (dans le traitement du blépharospasme), strabisme, vison floue, troubles visuels et sécheresse oculaire (notamment dans les indications impliquant des injections au niveau du visage).

Affections cardiaques

Arythmie, infarctus du myocarde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie d'inhalation (d'issue parfois fatale), dyspnée, détresse respiratoire et insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, diarrhée, constipation, bouche sèche, dysphagie, nausée et vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, dermatite psoriasiforme, érythème polymorphe, hyperhidrose, madarose, prurit et éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Atrophie musculaire, myalgie et contractions musculaires localisées / contractions musculaires involontaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Atrophie de dénervation, malaise, fièvre.

BOTOX est contre-indiqué dans les situations suivantes :

myasthénie grave,

en présence d'une infection au(x) site(s) d'injection.

Dans le traitement des patients atteints de dysfonctions vésicales associées à une incontinence urinaire, BOTOX est également contre-indiqué :

chez les patients présentant une infection de l'appareil urinaire au moment du traitement,

chez les patients présentant une rétention urinaire aigüe ou chronique chez lesquels le sondage intermittent est contre-indiqué ou refusé par le patient.

Grossesse

On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la toxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction . En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la toxine botulinique lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse dans l'espèce humaine.

En conséquence, la toxine botulinique ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens de contraception, sauf nécessité majeure.

Allaitement

L'innocuité de l'utilisation de la toxine botulinique chez la femme allaitante n'a pas été démontrée. En conséquence, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'utilisation de la toxine botulinique de type A sur la fertilité des femmes en âge de procréer. Les études conduites chez des rats mâles et femelles ont montré des diminutions de la fertilité .

Un surdosage de BOTOX est un terme relatif et dépend de la dose, du site d'injection, et des propriétés tissulaires sous-jacentes.

Aucun cas de toxicité systémique résultant d'une injection accidentelle de BOTOX n'a été observé. Des doses excessives peuvent entraîner une paralysie neuromusculaire généralisée et profonde, locale ou à distance du site d'injection. Aucun cas d'ingestion de BOTOX n'a été rapporté.

Les signes et symptômes d'un surdosage ne s'observent pas immédiatement après l'injection. En cas d'injection ou d'ingestion accidentelle ou de suspicion de surdosage, le patient sera surveillé médicalement sur une période pouvant aller jusqu'à plusieurs semaines, à la recherche de signes et symptômes progressifs de faiblesse musculaire locaux ou à distance du site d'injection, pouvant inclure un ptosis, une diplopie, une dysphagie, des dysarthries, une faiblesse généralisée ou une défaillance respiratoire. Chez ces patients, des examens médicaux complémentaires sont à envisager, et un traitement médical approprié sera immédiatement instauré, pouvant inclure une hospitalisation.

Si la musculature de l'oropharynx et de l'œsophage est affectée, une fausse route peut survenir, avec développement possible d'une pneumonie d'inhalation. En cas d'apparition d'une paralysie des muscles respiratoires ou d'une faiblesse excessive de ces muscles, une intubation et une ventilation assistée seront requises jusqu'à la guérison pouvant nécessiter une trachéotomie et une ventilation mécanique prolongée en plus des autres traitements de soutien.

Il n'existe pas d'antidote. Il conviendra d'avoir recours à un traitement symptomatique si nécessaire.

Théoriquement, l'effet de la toxine botulinique peut être potentialisé par d'autres médicaments (aminosides, curares, anticholinestérasiques, etc.) interférant directement ou indirectement avec la transmission neuromusculaire.

L'utilisation de tels médicaments doit se faire avec prudence chez les patients traités par toxine botulinique.

L'effet de l'administration, concomitante ou séparée de plusieurs mois, de différents sérotypes de neurotoxine botulinique, n'est pas connu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulinique avant la disparition totale des effets de la toxine botulinique administrée précédemment.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.