Résumé des caractéristiques du médicament - XEOMIN

XEOMIN est indiqué chez l'adulte pour le traitement symptomatique du blépharospasme, de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et de la spasticité des membres supérieurs.

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps faisant intervenir les étapes suivantes:

Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe de manière hautement sélective et avec une très forte affinité aux récepteurs cholinergiques.

Internalisation : invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule ; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective la protéine cible spécifique (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse intervient normalement dans les 3 à 4 mois qui suivent l'injection intramusculaire, après régénération des terminaisons nerveuses et rétablissement des connexions avec la plaque motrice.

Caractéristiques générales de la substance active

Les études de distribution et de cinétique classiques ne peuvent pas être effectuées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance active est administrée en très petites quantités (picogrammes par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.

La toxine botulinique naturelle de type A est un complexe de haut poids moléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement à la toxine botulinique de type A conventionnelle, XEOMIN contient la neurotoxine pure (150 kD) puisque celle-ci est dénuée de protéines complexantes et de ce fait, contient peu de protéines étrangères. La teneur en protéines étrangères administrée est considérée comme l'un des facteurs d'échec secondaire au traitement.

La neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait un transport axonal rétrograde après injection intramusculaire. Le passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulinique active de type A dans le système nerveux central n'a cependant pas été observé aux doses thérapeutiques préconisées.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs membranaires est endocytosée dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25) puis est dégradée par voie intracellulaire. Les molécules de la neurotoxine botulinique de type A circulant librement, qui n'ont pas été liées aux récepteurs des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, subissent un processus de phagocytose ou de pinocytose et sont dégradées comme toute autre protéine circulant librement.

Distribution

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique n'a été conduite chez l'homme.

Généralement, les effets indésirables se manifestent au cours de la première semaine suivant le traitement et sont de nature transitoire. Ils sont dûs à la substance active, à la technique d'injection ou aux deux.

Effets indésirables indépendants de l'indication.

Effets indésirables liés à l'injection

Des douleurs localisées, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un œdème, un érythème, un prurit, une infection localisée, un hématome, un saignement et/ou des ecchymoses peuvent apparaître. La douleur liée à la piqûre et/ou à l'anxiété peut induire une réponse vagale, avec hypotension transitoire, nausée, acouphène et syncope.

Effets indésirables liés à la classe

Une faiblesse musculaire localisée est un effet pharmacologique attendu de la toxine botulinique de type A

Diffusion de la toxine

Des effets indésirables liés à une réelle diffusion de la toxine de type A à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation avec issue fatale dans certains cas) .

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates incluant des chocs anaphylactiques, une maladie sérique, une urticaire, un œdème des tissus mous et une dyspnée ont été rarement rapportés. Certaines de ces réactions ont été décrites à la suite d'injection de toxine botulinique de type A conventionnelle soit seule soit en association avec d'autres agents connus pour causer des réactions similaires.

Effets indésirables dépendants de l'indication.

Torticolis spasmodique

Le traitement du torticolis spasmodique peut causer une dysphagie d'intensité variable avec un risque de fausses routes nécessitant une intervention médicale. La dysphagie peut persister 2 à 3 semaines après l'injection. Un cas de dysphagie persistant jusqu'à cinq mois a été rapporté.

Expérience clinique des effets indésirables

Sur la base des études cliniques, la fréquence des effets indésirables est donnée pour chaque indication. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé sur les données disponibles).

Blépharospasme

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, parésie faciale

Affections oculaires

Très fréquent : ptosis, sécheresse oculaire

Fréquent : vision trouble, trouble de la vision, diplopie, larmoiement important

Affections gastro-intestinales

Fréquent : sécheresse buccale, dysphagie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : rash

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquent : douleur au site d'injection, fatigue

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : faiblesse musculaire

Torticolis spasmodique

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, présyncope, vertiges

Peu fréquent : troubles de l'élocution

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dysphonie, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dysphagie

Fréquent : sécheresse buccale, nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose

Peu fréquent : rash

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : douleur du cou, faiblesse musculaire, myalgie, spasmes musculaires, raideurs musculaires

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquent : douleur au site d'injection, asthénie

Infections et infestations

Fréquent : infection des voies aériennes supérieures

Spasticité des membres supérieurs

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalées, hypoesthésie

Affections gastro-intestinales

Fréquent : bouche sèche

Peu fréquent : dysphagie, nausée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : faiblesse musculaire, douleur des extrémités, myalgie

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Peu fréquent : asthénie

Inconnu : douleur au site d'injection

Certains de ces évènements indésirables peuvent être dus à la maladie.

Données après commercialisation

Des syndromes pseudo-grippaux et des réactions d'hypersensibilité telles que gonflement, œdème (y compris à distance du site d'injection), érythème, prurit, rash (localisé ou généralisé) et des difficultés respiratoires ont été rapportés.

Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton).

Infection ou inflammation au site d'injection concerné.

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données appropriées sur l'utilisation de la neurotoxine botulinique de type A pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez la femme n'est pas connu.

Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel justifie le risque.

Allaitement

Il n'existe pas de données quant à l'excrétion de la neurotoxine botulinique de type A dans le lait maternel. Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la neurotoxine botulinique de type A. Aucun effet sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été mis en évidence au cours des études précliniques .

Symptômes de surdosage

Des doses importantes de toxine botulinique peuvent provoquer, par diffusion à distance du site d'injection, des paralysies neuromusculaires prononcées avec une variété de symptômes. Les symptômes peuvent se traduire par une faiblesse généralisée, un ptosis, une diplopie, des troubles de la respiration ou d'élocution, une paralysie des muscles respiratoires ou des troubles de la déglutition pouvant entraîner une pneumopathie d'inhalation.

Mesures en cas de surdosage

En cas de surdosage, une surveillance médicale des symptômes évocateurs de faiblesse musculaire excessive ou de paralysie musculaire doit être mise en place. Un traitement symptomatique peut être nécessaire et une assistance respiratoire peut être requise en cas de paralysie des muscles respiratoires.

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Théoriquement, l'effet de la neurotoxine botulinique peut être potentialisé par les aminosides ou par d'autres médicaments qui interfèrent avec la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de XEOMIN avec des aminosides ou la spectinomycine nécessite une vigilance particulière. Les myorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin en réduisant la dose de départ du myorelaxant ou en utilisant une substance à action intermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substances ayant des effets plus durables.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de XEOMIN.

Généralités

Avant toute administration de XEOMIN, le médecin doit se familiariser à l'anatomie du patient et à toute modification anatomique consécutive à des traitements chirurgicaux antérieurs.

Des précautions doivent être prises afin de s'assurer que XEOMIN n'est pas injecté dans un vaisseau sanguin. Pour le traitement de la dystonie cervicale et de la spasticité, XEOMIN doit être injecté avec précaution au niveau des sites situés à proximité de zones sensibles tels que la carotide, l'apex des poumons et l'œsophage.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

en cas de troubles hémorragiques

chez les patients sous traitement anticoagulant ou sous un traitement susceptible d'avoir un effet anticoagulant.

Ne pas dépasser les doses individuelles recommandées.

Il convient de rappeler aux patients précédemment sédentaires ou akinétiques que la reprise d'activité après une injection de XEOMIN doit être progressive.

Les effets cliniques de la neurotoxine botulinique de type A peuvent varier aux cours des sessions d'injections. Les raisons de ces changements peuvent être en relation avec la technique de reconstitution, les intervalles de traitement choisis, les muscles injectés ou l'activité de la toxine qui peut légèrement différer selon la procédure de dosage de l'activité biologique choisie ou une non-réponse secondaire.

Diffusion locale ou à distance de la toxine

Des effets indésirables, liés à une injection de toxine botulinique de type A mal ciblée peut temporairement paralyser les muscles situés à proximité. De fortes doses peuvent causer une paralysie des muscles situés à distance du site d'injection.

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine botulinique de type A à distance du site d'administration, ont été rapportés . Des cas de mise en jeu du pronostic vital et de décès lesquels dans certains cas, étaient associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou une faiblesse extrême, ont été rapportés.

Des cas de dysphagie ont également été rapportés à la suite d'injections dans d'autres sites que les muscles du cou.

Troubles musculaires préexistants

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Les patients souffrant de troubles neuromusculaires sont plus à risque de présenter cet effet. Chez ces patients, la toxine botulinique de type A devra être utilisée sous le contrôle d'un médecin spécialiste et uniquement si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque. Les patients ayant des antécédents de dysphagie et de pneumopathie d'inhalation doivent être traités avec la plus grande précaution.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de troubles de l'élocution ou de troubles respiratoires.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

Chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique

Chez les patients présentant d'autres troubles entraînant un dysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

Dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse ou une atrophie prononcée.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec la neurotoxine botulinique de type A. En cas de réaction d'hypersensibilité grave (ex : réaction anaphylactique) et/ou immédiate, un traitement médical approprié doit être instauré.

Formation d'anticorps

Des doses trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps et conduire à un échec thérapeutique .

La formation potentielle d'anticorps peut être minimisée par l'administration de la plus petite dose efficace indiquée et ce, dans le respect des intervalles d'injection minimum entre 2 sessions.

Indications

Blépharospasme

Des injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées afin de réduire la survenue d'une ptose. Une diplopie peut survenir en cas de diffusion de la neurotoxine botulinique dans le muscle oblique inférieur. Eviter d'injecter dans la partie médiane de la paupière inférieure pour réduire ce risque.

Du fait de l'activité anticholinergique de la neurotoxine botulinique de type A, XEOMIN doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de développer un glaucome par fermeture de l'angle.

Afin de prévenir l'apparition d'un ectropion, des injections dans la paupière inférieure doivent être évitées et, si besoin, un traitement vigoureux en cas de lésion épithéliale doit être initié à base de collyre protecteur, de pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou par occlusion de l'œil à l'aide d'un bandeau ou de tout autre moyen similaire.

La diminution du clignement due à l'injection de XEOMIN dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients ayant présenté des troubles du nerf crânien (nerf facial). Des tests de sensibilité cornéenne doivent être effectués chez les patients ayant été opérés des yeux.

Des ecchymoses se produisent facilement dans les tissus mous de la paupière. L'application d'une légère pression immédiatement après l'injection peut limiter ce risque.

Torticolis spasmodique

Les patients doivent être informés que les injections de XEOMIN pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent provoquer une dysphagie légère à sévère avec un risque de fausses routes et de dyspnée. Des mesures peuvent s'avérer nécessaires comme par exemple la pose d'une sonde d'alimentation gastrique . Le risque de survenue d'une dysphagie est minimisé en limitant la dose d'injection à 100 unités maximum dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. Les patients ayant une faible masse musculaire au niveau du cou ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent des risques plus élevés. L'apparition d'une dysphagie est liée à l'effet pharmacologique de XEOMIN suite à la diffusion de la neurotoxine dans la musculature œsophagienne.

Spasticité des membres supérieurs

XEOMIN comme traitement local de la spasticité, a été étudié en association avec les traitements habituels et ne vise pas à les remplacer. XEOMIN n'est pas efficace dans l'amélioration des mouvements au niveau d'une articulation touchée par une contracture fixe.

L'apparition ou la récurrence de crises convulsives ont été rapportées chez les patients prédisposés. L'imputabilité à la toxine botulinique de type A n'a pas été établie.