Résumé des caractéristiques du médicament - BRIMONIDINE/TIMOLOL

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, associé à une réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

Cette association fixe contient deux substances actives : le tartrate de brimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires ; cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celle induite par l'un ou l'autre principe actif en monothérapie. L'association fixe a un délai d'action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs adrénergiques de type alpha-2 que pour ceux de type alpha-1. Cette sélectivité résulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant la production d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta₁- et bêta₂-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action précis n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Association fixe tartrate de brimonidine/timolol

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à l'association fixe tartrate de brimonidine/timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre l'association fixe tartrate de brimonidine/timolol et les deux monothérapies. Chez les patients traités par l'association fixe, les C_max plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/mL.

Brimonidine

Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine n'est pas largement métabolisée dans l'œil humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration locale chez l'Homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) était excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la brimonidine n'était pas détectée sous forme inchangée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.

Timolol

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/mL dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques :

Affections psychiatriques

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : dépression

Affections du système nerveux

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : somnolence, céphalées

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : vertiges, syncope

Affections oculaires

Très fréquent (≥ 1/10) : hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : sensations de picotement dans l'œil, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de la vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'œil.

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : diminution de l'acuité visuelle, œdème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, œdème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.

Affections cardiaques

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : insuffisance cardiaque congestive, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : rhinite, sécheresse nasale

Affections gastro-intestinales

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : sécheresse buccale

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : dysgueusie, nausées, diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : œdème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) : dermatite allergique de contact

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : asthénie

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché du tartrate de brimonidine/timolol :

Affections oculaires

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : vision trouble

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : arythmie, bradycardie, tachycardie

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : hypotension

Affections de la peau

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : érythème facial

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec l'association fixe :

Brimonidine

Affections oculaires : iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis

Affections psychiatriques : insomnie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée

Affections gastro-intestinales : symptômes gastro-intestinaux

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : réactions allergiques générales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réaction de la peau y compris érythème, œdème du visage, prurit, éruption cutanée et vasodilatation.

Dans certains cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage de brimonidine – tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée – ont été signalés chez des nouveau-nés et des nourrissons (moins de 2 ans) exposés à la brimonidine .

Une incidence élevée de somnolence a été rapportée chez les enfants de 2 ans et plus, et plus particulièrement chez les enfants se situant dans la tranche d'âge de 2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg .

Timolol

Comme d'autres médicaments ophtalmiques d'application topique, le tartrate de brimonidine/timolol est absorbé dans la circulation systémique. L'absorption du timolol peut causer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les agents bêta-bloquants systémiques.

L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est inférieure à celle d'une administration systémique.

Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec des bêta-bloquants ophtalmiques et qui peuvent éventuellement aussi survenir avec le tartrate de brimonidine/timolol sont énumérés ci-dessous :

Affections du système immunitaire : réactions allergiques systémiques y compris angio-œdème, urticaire, éruption cutanée localisée et généralisée, prurit, réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie

Affections psychiatriques : insomnie, cauchemars, perte de mémoire

Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie

Affections oculaires : kératite, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante , baisse de la sensibilité cornéenne, érosion de la cornée, ptose, diplopie

Affections cardiaques : douleur thoracique, œdème, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque

Affections vasculaires : syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales : dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonction sexuelle, diminution de la libido

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant du phosphate :

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant du phosphate chez certains patients présentant des altérations significatives de la cornée.

Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive grave.

Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) .

Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

Grossesse

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'association fixe brimonidine/timolol chez la femme enceinte. BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Tartrate de brimonidine

Il n'y a pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques . Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées lors des pratiques cliniques .

Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque des bêta-bloquants étaient administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés jusqu'à l'accouchement. Par conséquent, si BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Allaitement

Tartrate de brimonidine

On ne sait pas si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel humain, mais il est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel humain. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel pour produire des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson.

BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

De rares cas de surdosage avec le tartrate de brimonidine/timolol chez l'Homme n'ont pas abouti à un résultat défavorable. Le traitement du surdosage inclut la thérapie symptomatique ; les voies respiratoires du patient doivent être dégagées.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique (adultes)

Dans les cas déclarés, les événements signalés ont généralement été ceux déjà énumérés comme effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adultes)

Les informations concernant l'ingestion accidentelle de brimonidine chez l'adulte sont très limitées. Le seul événement indésirable déclaré à ce jour était l'hypotension. Selon la déclaration, l'épisode d'hypotension a été suivi par une hypertension rebond.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres agonistes alpha-2-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.

Population pédiatrique

Des notifications d'effets indésirables graves suite à l'ingestion accidentelle de tartrate de brimonidine/timolol par des sujets pédiatriques ont été publiées ou déclarées. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central (SNC), typiquement coma temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission en soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Timolol

Les symptômes d'un surdosage par timolol par voie générale sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'association fixe brimonidine/timolol. Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été conduite avec BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ, la possibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand le timolol en collyre est administré en association avec des inhibiteurs calciques oraux, des bêta-bloquants par voie orale, des antiarythmiques (dont l'amiodarone), des glucosides digitaliques, des parasympathomimétiques ou de la guanéthidine. Une hypotension a également été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ est administré en association avec des antihypertenseurs par voie générale.

Des mydriases ont été parfois rapportées lorsque des bêta-bloquants ophtalmiques étaient associés à de l'adrénaline (épinephrine).

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie .

La réaction hypertensive induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. une baisse de la fréquence cardiaque, une dépression) a été décrite au cours de traitements associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine, paroxétine) et du timolol.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension : par conséquent l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ.

Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation de BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ avec des produits de contraste iodés ou lors d'une administration intraveineuse de lidocaïne.

La cimétidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de la dose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c'est-à-dire des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline ou prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été menée avec BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ, il faut envisager la possibilité théorique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et la pilocarpine.

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients recevant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et chez les patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple) . Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec BRIMONIDINE/TIMOLOL SANDOZ.