Résumé des caractéristiques du médicament - COMBIGAN

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, associé à une réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

Combigan contient deux substances actives: le tartrate de brimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires; cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celle induite par l'un ou l'autre principe actif en monothérapie. Combigan a un délai d'action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha₂-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs adrénergiques de type alpha₂ que pour ceux de type alpha₁. Cette sélectivité résulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant la production d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta₁- et bêta₂-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques:

Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, Combigan (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurne moyenne cliniquement significative par rapport à celles observées avec le timolol (deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou trois fois par jour) en monothérapie.

Combigan:

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à Combigan chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre Combigan et les deux monothérapies. Chez les patients traités par Combigan, les C_max plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.

Brimonidine:

Chez l'homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'œil humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.

Timolol:

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont été reportés durant les essais cliniques menés avec Combigan:

Troubles oculaires

Très fréquents (>1/10): hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.

Fréquents (>1/100, <1/10): sensations de picotement dans l'œil, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de al vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'œil.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): diminution de l'acuité visuelle, œdème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, œdème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.

Troubles psychiatriques

Fréquents (>1/100, <1/10): dépression.

Troubles du système nerveux

Fréquents (>1/100, <1/10): somnolence, céphalées.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): vertiges, syncope.

Troubles cardiaques

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): insuffisance cardiaque congestive, palpitations.

Troubles vasculaires

Fréquents (>1/100, <1/10): hypertension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): rhinite, sécheresse nasale.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents (>1/100, <1/10): sécheresse buccale.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): dysgueusie.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Fréquents (>1/100, <1/10): œdème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): eczéma allergique de contact.

Troubles généraux et localisés au point d'administration

Fréquents (>1/100, <1/10): asthénie.

Examens cliniques:

Fréquents (>1/100, <1/10): anomalies des tests hépatiques.

Les effets indésirables suivant ont été rapportés depuis la commercialisation de Combigan.

Troubles cardiaques:

Fréquence indéterminée: arythmie, bradycardie; tachycardie.

Troubles vasculaires:

Fréquence indéterminée: hypotension.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec Combigan:

Brimonidine

Troubles oculaires: iritis, myosis.

Troubles psychiatriques: insomnie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux: symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et localisés au point d'administration: réactions allergiques générales.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissions (moins de 2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine .

De nombreux cas de somnolence ont été reportés chez les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg .

Timolol

Troubles oculaires: baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante), troubles de la réfraction (causés dans certains cas à l'arrêt du traitement par un myotique).

Troubles psychiatriques: insomnie, cauchemars, baisse de la libido.

Troubles du système nerveux: perte de mémoire, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie, ischémie cérébrale.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif: acouphènes.

Troubles cardiaques: bloc cardiaque, arrêt cardiaque,

Troubles vasculaires: accident vasculaire cérébral, claudication, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux, gêne respiratoire.

Troubles gastro-intestinaux: nausées, diarrhée, dyspepsie.

Troubles cutanés et sous-cutanés: alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis.

Troubles du système musculo-squelettique, du tissu conjonctif et des os: lupus érythémateux disséminé.

Troubles rénaux et urinaires: maladie de La Peyronie.

Troubles généraux et localisés au point d'administration: œdème, douleurs thoraciques.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive grave.

Bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) .

Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

Grossesse

Il n'y a pas de donnée pertinente concernant la sécurité d'utilisation de Combigan chez la femme enceinte.

Tartrate de brimonidine

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques . Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées lors des pratiques cliniques . Cependant les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie générale.

De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex.: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avant l'accouchement. Par conséquent, si Combigan est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Combigan ne doit pas être utilisé durant une grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le timolol est excrété dans le lait maternel humain. Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Combigan ne doit pas être utilisé par la femme qui allaite.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique:

Quand la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical de glaucome congénital, des symptômes évocateurs d'un surdosage par la brimonidine tels qu'une perte de connaissance, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, et apnée ont été rapportés chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) exposés à la brimonidine.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle:

Plusieurs rapports d'effets indésirables consécutifs à l'ingestion accidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiés ou rapportés à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau de conscience, hypotonie, bradycardie, hypothermie et apnée ayant nécessité une admission aux soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet à été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Deux cas d'effets indésirables ont été rapportés chez des adultes suite à l'ingestion accidentelle de 9 à 10 gouttes de brimonidine. Ces sujets ont présenté un épisode d'hypotension, suivi dans un cas d'un épisode d'hypertension rebond environ 8 heures après ingestion. Un rétablissement complet dans les 24 heures a été rapporté pour ces deux sujets. Aucun effet indésirable n'a été observé chez un troisième sujet ayant ingéré une quantité indéterminée de brimonidine. Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres agonistes alpha₂-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que: hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.

Timolol

Les symptômes d'un surdosage par le timolol par voie générale sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.

Aucune étude d'interaction n'a été menée. Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait pas été conduite avec Combigan, la possibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand le timolol en collyre est administré en association avec des inhibiteurs calciques, la guanéthidine ou des bêta-bloquants par voie orale, des antiarythmiques, des glucosides digitaliques ou des parasympathomimétiques. Une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand Combigan est administré en association avec des antihypertenseurs par voie générale.

Bien que le timolol ait un effet modéré sur la taille de la pupille, des mydriases ont été parfois rapportées lorsque le timolol était associé à des agents mydriatiques tels que l'adrénaline.

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie .

L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. une baisse de la fréquence cardiaque) a été décrite au cours d'un traitement associant de la quinidine et du timolol; ce phénomène pouvant être la conséquence d'une inhibition du métabolisme du timolol par la quinidine via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension : par conséquent l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par Combigan.

Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation de Combigan avec des produits de contraste iodés ou lors d'une administration intraveineuse de lidocaïne.

La cimetidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de Combigan. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de la dose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline ou la prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait pas été menée avec Combigan, il faut envisager la possibilité théorique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et la pilocarpine.

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre indiquée . Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec Combigan.

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence. La sécurité et l'efficacité de Combigan chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies .

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de Combigan est possible. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chacune des substances actives n'a été observée.

Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions de type allergique oculaire avec Combigan (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3^ème et le 9^ème mois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment (<1%) rapportée.

En cas de réaction allergique, le traitement avec Combigan doit être interrompu.

Etant donné que le timolol est un bêta-bloquant, des réactions indésirables cardio-vasculaires et pulmonaires similaires à celles rapportées avec des bêta-bloquants par voie générale sont susceptibles de se produire.

Une prudence particulière s'impose chez les patients qui présentent une maladie cardio-vasculaire grave ou instable et incontrôlée. Toute insuffisance cardiaque doit être contrôlée de façon adéquate avant le début du traitement. L'apparition de signes d'insuffisance cardiaque et la fréquence cardiaque chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiaque grave doivent être surveillées. Des réactions cardio-respiratoires ont été rapportées après l'administration de maléate de timolol, y compris des issues fatales dues à un bronchospasme chez des patients asthmatiques et de rares cas de décès liés à une insuffisance cardiaque.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec dialyse, le traitement avec timolol a été associé à une hypotension avérée.

Le timolol peut diminuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension quand il est utilisé en même temps que des anesthésiants. L'anesthésiste doit être informé d'une utilisation de Combigan par le patient.

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie et d'aggraver un angor de Prinzmetal, des troubles circulatoires périphériques et centraux graves ou une hypotension. Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'acidose ou de phéochromocytome non traité.

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques non contrôlés (notamment chez ceux atteints de diabète instable), car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier une tachycardie, des palpitations ou des sueurs.

Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une dépression, une insuffisance cérébrale ou coronarienne, un syndrome de Raynaud, une hypotension orthostatique ou une thromboangéite oblitérante.

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer réfractaires à l'adrénaline aux doses habituellement utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Comme avec les bêta-bloquants par voie générale, un sevrage progressif s'impose si une interruption du traitement est requise chez des patients atteints d'une coronaropathie pour éviter le développement de troubles du rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration de traitement suppresseur de la sécrétion de l'humeur aqueuse (timolol et acétazolamide).

Le conservateur contenu dans Combigan, le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avant d'effectuer l'instillation et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples. Ne pas utiliser en présence de lentilles souples.

Combigan n'a pas été étudié chez des patients atteints de glaucome à angle fermé.