Résumé des caractéristiques du médicament - BRISPER

BRISPER, est indiqué en prévention secondaire après un premier accident myocardique ou vasculaire cérébral lié à l'athérosclérose:

Infarctus du myocarde

Angor stable ou instable

Accident vasculaire cérébral (AVC) et accident ischémique transitoire (AIT), dans la mesure où une hémorragie cérébrale est exclue.

Occlusion du greffon après pontage aorto-coronarien.

BRISPER contient du carbasalate calcique, qui est un complexe d'acétylsalicylate de calcium et d'urée totalement soluble dans un faible volume d'eau. Chaque comprimé effervescent contient l'équivalent de 78 mg d'acide acétylsalicylique qui, après dissolution, est totalement disponible pour absorption sous forme ionisée.

Le volume en urée est très réduit (13,1%) donc même à fortes doses, il ne constitue qu'une fraction du volume présent dans l'organisme à l'issue du métabolisme normal des protéines.

Le carbasalate calcique est un antiagrégant plaquettaire. Son effet antithrombotique est dû à l'acétylation irréversible de la cyclooxygénase plaquettaire, ce qui inhibe la formation de la prostaglandine thromboxane A₂. L'effet persiste pendant toute la vie d'une plaquette (7 - 10 jours) en raison de la nature irréversible de la liaison, et est cumulatif lors d'administrations réitérées. Il est ainsi possible d'obtenir une inhibition maximale du thromboxane A₂ avec l'administration de doses initialement élevées puis plus basses en traitement d'entretien afin de compenser la fabrication de nouvelles plaquettes.

Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber l'effet d'une faible dose d'aspirine sur l'agrégation plaquettaire quand ils sont associés.

Absorption

Après une administration orale, l'acide acétylsalicylique est rapidement absorbé dans la partie proximale de l'intestin grêle. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 0,5 - 2 heures. Cependant une très grande partie de la dose est hydrolysée dans la paroi gastrique au cours de l'absorption. La prise simultanée d'aliments retarde la capture de l'acide acétylsalicylique (pic de concentration plasmatique inférieur).

Distribution

Le volume de distribution de l'acide acétylsalicylique est d'environ 0,20 l/kg. Le premier métabolite formé à partir de l'acide acétylsalicylique, l'acide salicylique qui est la forme anti-inflammatoire effective, est lié à 90 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

L'acide salicylique diffuse lentement dans la synovie et le liquide synovial. Il traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

L'acide acétylsalicylique est principalement métabolisé en acide salicylique par hydrolyse. La demi-vie de l'acide acétylsalicylique est courte (15 - 20 minutes environ).

L'acide salicylique est alors transformé en composés glyco et glycuronoconjugués et métabolisé à l'état de traces en acide gentisique. Aux doses thérapeutiques plus élevées, la capacité de biotransformation en acide salicylique est saturée et la pharmacocinétique est non linéaire, ce qui aboutit à une prolongation de quelques heures à environ 24 heures de la demi-vie apparente d'élimination de l'acide salicylique.

Excrétion

L'excrétion s'effectue principalement par voie rénale.

La réabsorption tubulaire de l'acide salicylique dépend du pH. L'alcalinisation des urines augmente la fraction excrétée d'acide salicylique inchangé d'environ 10 % à environ 80 %.

Les effets indésirables sont souvent dose-dépendants et sont dus à l'effet pharmacologique de l'acide acétylsalicylique . La plupart des effets indésirables affectent habituellement les voies digestives.

Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont définies de la façon suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000)

Effets sur les voies digestives

Très fréquents: troubles gastriques comme hyperacidité et nausées.

Fréquents: vomissements, gastrite, saignement digestif léger à modéré, diarrhée. En cas d'administration prolongée ou fréquente, ces déperditions sanguines peuvent aboutir à une anémie.

Peu fréquents: saignement gastrique, ulcères gastriques.

Très rares, dont des cas isolés: perforation digestive.

Effets sur le système nerveux central

Effets hématologiques

Fréquents: allongement du temps de saignement. Cet effet peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement et être à l'origine d'un risque hémorragique en cas d'intervention chirurgicale ou provoquer des menstruations plus abondantes.

Peu fréquents: hémorragie cérébrale, hématurie.

Rares: syndrome hémorragique (épistaxis, saignement des gencives, hématémèse, méléna, etc.).

Réactions d'hypersensibilité

Peu fréquentes: urticaire, éruption cutanée, œdème de Quincke, rhinite, bronchospasme.

Très rares, dont des cas isolés: choc anaphylactique, aggravation des symptômes d'une allergie alimentaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rares, dont des cas isolés: réactions cutanées sévères (par ex. érythème polymorphe).

Troubles endocriniens

Très rare, dont des cas isolés: hypoglycémie.

Troubles hépatobiliaires

Très rares, dont des cas isolés: insuffisance hépatique.

Troubles rénaux et urinaires

Très rares, dont des cas isolés: insuffisance rénale aiguë, particulièrement chez des patients présentant une insuffisance rénale, une décompensation cardiaque ou un syndrome néphrotique pré-existant, ou en cas de traitement diurétique concomitant.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares, dont des cas isolés: les salicylés à faible dose peuvent réduire l'excrétion de l'acide urique, ce qui peut aboutir à une crise de goutte chez des patients prédisposés.

Ulcère gastroduodénal et/ou hémorragie digestive.

Antécédents de troubles gastriques; douleurs gastriques lors d'une prise précédente du médicament.

Antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique.

Hypersensibilité aux salicylés, tels que l'acide acétylsalicylique, ou aux inhibiteurs de la prostaglandine synthétase (par exemple chez certains asthmatiques, qui peuvent présenter une crise d'asthme ou une syncope), ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Diathèse hémorragique ou troubles de l'hémostase tels qu'hémophilie et hypoprothrombinémie

Traitement par le méthotrexate à des doses > 15 mg/semaine .

Pendant le 3^ème trimestre de la grossesse à des doses > 128 mg de carbasalate par jour correspondant à 100 mg d'acide salicylique par jour (1 comprimé de BRISPER/ jour).

Grossesse

A faibles doses, jusqu'à 128 mg de carbasalate calcique, ce qui équivaut à 100 mg d'acide acétylsalicylique par jour (1 comprimé de BRISPER 78 mg/jour):

Des études cliniques indiquent une utilisation sûre à des posologies jusqu'à 100 mg d'acide acétylsalicylique par jour dans une utilisation obstétricale encadrée, avec monitoring spécialisé.

A des doses comprises entre 128 mg et 640 mg de carbasalate calcique par jour, ce qui équivaut à 100-500 mg d'acide acétylsalicylique par jour (plus de 1 comprimé de BRISPER 78 mg/jour):

L'expérience clinique est insuffisante pour des posologies allant de 100 mg d'acide acétylsalicylique à 500 mg d'acide acétylsalicylique par jour. Aussi, les recommandations suivantes pour des posologies supérieures ou égales à 500 mg d'acide acétylsalicylique par jour s'appliquent à l'intervalle de doses considéré:

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut être défavorable à la grossesse et/ou au développement embryofœtal. Des données d'études épidémiologiques suggèrent un risque augmenté de fausses couches et de malformation cardiaque et de gastroschisis après utilisation d'inhibiteur de la prostaglandine synthétase en début de grossesse. Le risque absolu pour une malformation cardiovasculaire est augmenté de moins de 1% jusqu'à approximativement 1,5 %. On pense que le risque augmente avec la posologie et la durée du traitement. Des études animales ont montré que l'administration d'inhibiteurs de la prostaglandine synthétase augmente la perte pré- et post-implantation et la létalité embryofœtale. De plus, des incidences augmentées de diverses malformations, telles que des malformations cardiovasculaires, ont été rapportées chez l'animal ayant reçu des inhibiteurs de la prostaglandine synthétase pendant l'organogénèse. Pendant le 1^er et le 2^ème trimestre de grossesse, l'acide acétylsalicylique ne doit être prescrit qu'en cas de stricte nécessité. Si l'acide acétylsalicylique est utilisé chez une femme désirant une grossesse ou pendant le 1^er et le 2^ème trimestre de la grossesse, la posologie doit être la plus faible possible et la durée de traitement la plus courte possible.

Pendant le 3^ème trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la prostaglandine synthétase peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

une dysfonction rénale qui peut aboutir à une insuffisance rénale avec oligo-hydroamnios;

la mère et le nouveau né, en fin de grossesse à:

une prolongation possible du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut apparaître même à des doses très faibles.

une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Par conséquent, le carbasalate calcique à des doses de 128 mg par jour ce qui correspond à 100 mg d'acide acétylsalicylique par jour ou plus (plus de 1 comprimé de BRISPER 78 mg/jour) est contre-indiqué pendant le 3^ème trimestre de la grossesse.

L'acide acétylsalicylique est excrété en petites quantités dans le lait maternel. Comme aucun effet indésirable n'a été observé chez l'enfant lors d'une utilisation accidentelle, 100 mg d'acide acétylsalicylique peut donc être administré à la femme qui allaite, selon la posologie conseillée (pas plus d'un comprimé par jour). Lors d'une utilisation prolongée ou pendant la prise de fortes doses, l'allaitement doit être arrêté.

Les manifestations suivantes sont associées à une intoxication modérée: sensations vertigineuses, céphalées, acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs gastriques).

Une intoxication sévère provoque des troubles graves de l'équilibre acidobasique. Une hyperventilation initiale aboutit à une alcalose respiratoire. Par la suite, une acidose respiratoire survient en raison d'un effet inhibiteur sur le centre respiratoire. Une acidose métabolique survient également en raison de la présence de salicylés. Les nourrissons et les enfants ne sont souvent vus qu'à un stade tardif de l'intoxication et ont donc généralement déjà atteint le stade d'acidose.

Les manifestations suivantes peuvent également apparaître: hyperthermie et hypersudation aboutissant à une déshydratation, agitation, convulsions, hallucinations et hypoglycémie. Une dépression du système nerveux central peut aboutir à un coma, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt respiratoire. La dose létale d'acide acétylsalicylique est de 25 - 30 grammes. Une salicylémie supérieure à 300 mg/l (1,67 mmol/l) évoque une intoxication.

L'ingestion d'une dose toxique impose l'hospitalisation. Si l'intoxication est modérée, l'on peut tenter de provoquer des vomissements. En cas d'échec, un lavage gastrique est indiqué, suivi de l'administration de charbon activé (adsorbant) et de sulfate de sodium (laxatif). L'alcalinisation de l'urine (250 mmol de NaHCO₃ pendant 3 heures) avec suivi du pH urinaire est indiquée.

L'hémodialyse est le traitement de choix si l'intoxication est sévère. Le traitement des autres signes d'intoxication est symptomatique.

L'association de plusieurs antiagrégants plaquettaires (par ex. acide acétylsalicylique, AINS, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide) augmente le risque de saignement, et il en va de même de l'administration conjointe de ces produits avec l'héparine et ses dérivés (hirudine, fondaparinux), les anticoagulants oraux et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate (aux doses > 15 mg/semaine)

Les salicylés augmentent l'hématotoxicité du méthotrexate car ils diminuent la clairance rénale de ce dernier. L'association du méthotrexate à BRISPER 78 mg est donc contre-indiquée .

+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide et sulfinpyrazone)

Les salicylés réduisent les effets des uricosuriques en entrant en compétition avec ceux-ci pour l'excrétion tubulaire de l'acide urique. L'association d'uricosuriques à BRISPER n'est donc pas recommandée .

+ Diurétiques

Risque d'insuffisance rénale aiguë due à la diminution de la filtration glomérulaire consécutive à la réduction de la synthèse rénale des prostaglandines. Hydrater le patient et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Glucocorticoïdes par voie générale (sauf hydrocortisone en traitement substitutif de la maladie d'Addison)

L'administration conjointe d'un salicylé et d'un glucocorticoïde peut induire une diminution de la salicylémie au cours d'un traitement concomittant et être à l'origine d'un surdosage en salicylés lors de l'arrêt de la corticothérapie car les corticoïdes augmentent l'élimination des salicylés. Cette association doit être donc administrée avec prudence. De plus, elle augmente le risque de saignement digestif.

Il est donc nécessaire d'ajuster la dose du salicylé en cas d'association à un corticoïde et après l'arrêt de ce dernier.

+ Méthotrexate aux doses inférieures à 15 mg/semaine

Les salicylés augmentent l'hématotoxicité du méthotrexate par diminution de la clairance rénale de ce dernier. La numération-formule sanguine doit être contrôlée 1 fois par semaine durant les premières semaines d'administration de cette association. Cette surveillance doit être renforcée en cas d'altération de la fonction rénale, même légère, ainsi que chez les patients âgés.

+ Héparine à dose curative ou patients âgés

L'administration conjointe d'un salicylé et d'héparine à dose curative ou chez un patient âgé accroît le risque de saignement. Une surveillance étroite de l'INR, du TCA et/ou du temps de saignement doit être réalisée en cas d'administration concomitante de BRISPER et d'héparine.

+ Autres anticoagulants (dérivés coumariniques, héparine à dose préventive), autres anti-agrégants plaquettaires et autres thrombolytiques

Augmentation du risque de saignement.

+ AINS

Augmentation du risque de saignement et de lésion des muqueuses digestives, et accentuation de l'allongement du temps de saignement.

+ Ibuprofène

+ Anti-acides

Les anti-acides peuvent augmenter l'excrétion rénale des salicylés par alcalinisation des urines.

+ Alcool

L'alcool ajoute son propre effet d'irritation des muqueuses digestives et accentue l'allongement du temps de saignement.

Il est recommandé de mesurer régulièrement l'INR (International Normalisation Ratio) chez les patients recevant simultanément un traitement anticoagulant. La fonction hépatique doit être mesurée régulièrement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Un traitement concomitant par des anticoagulants (dérivés coumariniques, héparine) n'est pas recommandé et doit être généralement évité . Si un tel traitement concomitant ne peut être évité, une surveillance fréquente de l'INR est indiquée et les patients doivent être avertis d'être attentifs à tout signe de saignement, particulièrement digestif.

Une étroite surveillance médicale est également nécessaire chez les patients présentant un asthme ou une rhinite allergique (les salicylés peuvent provoquer un urticaire, un œdème de Quincke ou un bronchospasme qui peuvent être sévères). Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal doivent éviter de prendre des salicylés en raison d'un risque d'irritation et de saignement de la muqueuse gastrique.

Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement cette substance active avec des uricosuriques (comme benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone) .

Les salicylés doivent être prescrits avec prudence aux patientes présentant des saignements menstruels très importants. Il est préférable d'interrompre un traitement par salicylé avant une intervention chirurgicale (y compris une extraction dentaire) en raison d'un risque d'allongement du temps de saignement ou de l'aggravation d'un saignement. La durée de l'interruption du traitement avant l'intervention doit être déterminée cas par cas, mais est habituellement d'une semaine.

L'administration de salicylés chez l'enfant peut être associée à la survenue d'un syndrome de Reye. Cette affection très rare atteint l'encéphale et le foie et peut être fatale. De ce fait, les salicylés ne doivent pas être administrés chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans, sauf s'ils sont spécifiquement indiqués .

Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants rénaux.

Les patients hypertendus doivent être attentivement surveillés.

Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), quelques cas d'anémies hémolytiques ont été reportés avec de hautes doses d'acide acétylsalicylique, notamment avec des doses supérieures à la posologie journalière recommandée.

Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, qui sont des affections congénitales rares.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement.