Résumé des caractéristiques du médicament - BUPIVACAINE

Anesthésie chirurgicale chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans : Anesthésie loco-régionale lors d'intervention chirurgicale : anesthésie tronculaire, plexique, caudale, péridurale.

Traitement de la douleur aiguë chez l'adulte :

Analgésie péridurale :

Traitement de la douleur aiguë chez le nourrisson et l'enfant de plus d'un an.

Le chlorhydrate de bupivacaïne est un anesthésique local à longue durée d'action ayant des effets à la fois anesthésiques et analgésiques. Aux doses élevées, il produit une anesthésie chirurgicale, tandis qu'aux doses plus faibles, il produit un bloc sensoriel (analgésie) accompagnée d'un bloc moteur moins prononcé.

Le début et la durée de l'effet anesthésique local de la bupivacaïne dépend de la dose et du site d'administration.

Comme les autres anesthésiques locaux, la bupivacaïne entraîne un blocage réversible de la propagation de l'influx nerveux le long des fibres nerveuses en empêchant le mouvement vers l'intérieur des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses. Les canaux sodiques de la membrane nerveuse sont considérés constituer un récepteur pour les molécules d'anesthésiques locaux.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autres membranes excitables, par ex., au niveau du cerveau et du myocarde. Si des quantités excessives du médicament parviennent à la circulation systémique, les symptômes et signes d'une toxicité peuvent apparaître, émanant des systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

La toxicité au niveau du système nerveux central précède généralement les effets cardiovasculaires car la toxicité pour le système nerveux central survient à des concentrations plasmatiques plus basses. Les effets directs des anesthésiques locaux sur le cœur comprennent le ralentissement de la conduction, l'inotropisme négatif et finalement l'arrêt cardiaque.

Les effets cardiovasculaires indirects (hypotension, bradycardie) peuvent survenir après une administration péridurale en fonction de l'ampleur du bloc des nerfs sympathiques concomitant.

Absorption

La bupivacaïne a un pKa de 8,2 et un coefficient de partage de 346 (à 25°C n-octanol/tampon phosphate pH 7,4). Les métabolites ont une activité pharmacologique qui est moins importante que celle de la bupivacaïne.

La concentration plasmatique de la bupivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection.

L'absorption de la bupivacaïne à partir de l'espace péridural est complète et suit un mode biphasique, avec des demi-vies de l'ordre respectivement de 7 minutes et de 6 heures. L'absorption lente constitue l'étape limitant la vitesse d'élimination de la bupivacaïne, ce qui explique pourquoi la demi-vie apparente après une administration péridurale est plus longue qu'après une administration intraveineuse.

Distribution et élimination

Après administration intraveineuse, la bupivacaïne a une clairance plasmatique totale de 0,58 l/min, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 73 l, une demi-vie terminale de 2,7 h et un taux d'extraction hépatique intermédiaire de 0,38. Elle se lie principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide, avec une liaison plasmatique de 96 %. La clairance de la bupivacaïne est pratiquement entièrement attribuable au métabolisme hépatique et est plus sensible aux modifications de la fonction des enzymes hépatiques intrinsèques qu'à la perfusion hépatique.

Population pédiatrique

Chez les enfants, les paramètres pharmacocinétiques sont semblables à ceux observés chez l'adulte.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée au cours de la perfusion péridurale continue. Ceci est lié à une augmentation postopératoire en alpha-1 glycoprotéine acide. La concentration de médicament non lié, c'est-à-dire pharmacologiquement actif, est similaire avant et après la chirurgie.

La bupivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et un équilibre est rapidement atteint en ce qui concerne la concentration de médicament non lié. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus est moindre que chez la mère, ce qui fait que les concentrations plasmatiques totales sont inférieures chez le fœtus.

La bupivacaïne est en majeure partie métabolisée dans le foie, principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et en N-désalkylation en PPX, deux voies métaboliques faisant intervenir le cytochrome P4503A4. Environ 1 % de la BU bupivacaïne est excrétée en 24 heures dans les urines sous forme inchangée et environ 5 % sont excrétés sous forme de PPX. Les concentrations plasmatiques de PPX et de 4-hydroxy-bupivacaïne durant une administration continue de bupivacaïne et après celle-ci sont faibles comparé à celles de la molécule mère.

L'injection accidentelle dans l'espace sous-arachnoïdien peut conduire à une anesthésie rachidienne importante, s'accompagnant potentiellement d'une apnée et d'une hypotension sévère.

Le profil d'effets indésirables de la bupivacaïne est semblable à celui des autres anesthésiques locaux à longue durée d'action. Les effets indésirables causés par le médicament en lui-même sont difficiles à distinguer des effets physiologiques du bloc nerveux (par ex., diminution de la pression artérielle, bradycardie), et des événements causés directement (par ex., traumatisme nerveux) ou indirectement (par ex., abcès péridural) par la piqûre d'aiguille.

Les lésions neurologiques sont rares mais sont une conséquence bien reconnue des anesthésies régionales et en particulier, péridurales et rachidiennes. Elles peuvent être dues à plusieurs causes, par ex., à une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de Beck (syndrome de l'artère spinale antérieure), à l'injection d'une substance irritante, ou à l'injection d'une solution non stérile. Ces lésions peuvent donner lieu à des zones localisées de paresthésie ou d'anesthésie, une faiblesse motrice, une perte du contrôle sphinctérien et une paraplégie. Dans de rares cas, ces lésions sont permanentes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellement liés au traitement par la bupivacaïne, observés au cours des essais cliniques menés avec des produits apparentés et relevés après la commercialisation du produit, sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Tableau des effets indésirables du médicament (EIM)

Un dysfonctionnement hépatique, accompagné d'augmentations réversibles des taux de SGOT, de SGPT, de phosphatases alcalines et de bilirubine, a été observé après des injections répétées ou des perfusions prolongées de bupivacaïne. Si des signes de dysfonctionnement hépatique sont observés au cours du traitement par bupivacaïne, celui-ci doit être interrompu.

Population pédiatrique

Bien que les effets indésirables du médicament chez les enfants soient semblables à ceux observés chez l'adulte, chez l'enfant, les premiers signes d'une toxicité liée à l'anesthésique local peuvent être difficiles à déceler lorsque le bloc est administré au cours d'une anesthésie générale.

anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier) ;

bloc paracervical en obstétrique.

L'anesthésie péridurale, quel que soit l'anesthésique local utilisé, a ses propres contre-indications, parmi lesquelles :

maladie active du système nerveux central telle que méningite, poliomyélite, hémorragie intracrânienne, dégénérescence subaiguë combinée de la moelle épinière due à une anémie pernicieuse, un empoisonnement du sang (septicémie), un traumatisme rachidien récent et à des tumeurs cérébrales et rachidiennes ;

tuberculose rachidienne ;

infection pyogène de la peau au site de la ponction lombaire ou à proximité de celui-ci ;

choc cardiogénique ou hypovolémique ;

troubles de la coagulation ou traitement anticoagulant en cours.

Les solutions de chlorhydrate de bupivacaïne sont contre-indiquées pour l'injection dans des zones enflammées ou infectées.

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet du chlorhydrate de bupivacaïne sur la fertilité humaine.

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes (moins de 300 pronostics de grossesse) sur l'utilisation de la bupivacaïne chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . L'injection de bupivacaïne devrait être utilisée pendant la grossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel au fœtus.

Les effets indésirables fœtaux dus aux anesthésiques locaux, tels que la bradycardie fœtale, l'acidose et l'amortissement du système nerveux central, semblent être les plus apparents dans l'anesthésie paracervicale. Ces effets peuvent être dus à des concentrations élevées d'anesthésique atteignant le fœtus .

Allaitement

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne passe dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des faibles quantités excrétées dans le lait, l'allaitement est possible au décours d'une anesthésie régionale.

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (dans les quelques secondes à quelques minutes). Lors d'un surdosage, la toxicité systémique apparaît plus tard (15 à 60 minutes après l'injection) en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine d'anesthésiques locaux.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques concernent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. Ces réactions sont causées par des concentrations sanguines élevées d'un anesthésique local, qui peuvent être le résultat d'une injection intravasculaire (accidentelle), d'un surdosage ou d'une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones fortement vascularisées . Les réactions au niveau du SNC sont semblables pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques varient davantage selon le médicament, aussi bien du point de vue quantitatif que du point de vue qualitatif.

La toxicité pour le système nerveux central est une réponse progressive caractérisée par des symptômes et des signes de sévérité croissante. Les premiers symptômes sont en général un étourdissement, une paresthésie péribuccale, un engourdissement de la langue, une hyperacousie, des acouphènes et des troubles visuels. Une dysarthrie, des contractions musculaires ou des tremblements sont plus graves et précèdent l'apparition de convulsions généralisées. Ces symptômes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Une perte de conscience et des convulsions tonico-cloniques peuvent s'ensuivre, et peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement après les convulsions en raison de l'augmentation de l'activité musculaire, ainsi que de l'interférence avec la respiration et de la perte potentielle des voies respiratoires fonctionnelles. Dans les cas sévères, il peut se produire une apnée. L'acidose, l'hyperkaliémie et l'hypoxie augmentent et prolongent les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération est consécutive à la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central et de son métabolisme et son excrétion subséquents. Le rétablissement peut être rapide à moins que des quantités importantes du médicament n'aient été injectées.

La toxicité pour le système cardiovasculaire peut être observée dans des cas sévères et est généralement précédée de signes de toxicité au niveau du système nerveux central. Chez les patients sous forte sédation ou qui reçoivent une anesthésie générale, les symptômes avant-coureurs au niveau du SNC peuvent être absents. Une hypotension, une bradycardie, des arythmies et même un arrêt cardiaque peuvent se produire sous l'effet des concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux, mais dans de rares cas, il s'est produit un arrêt cardiaque sans effets avant-coureurs sur le SNC.

Chez l'enfant, les premiers signes d'une toxicité liée à l'anesthésique local peuvent être difficiles à déceler lorsque le bloc est administré au cours d'une anesthésie générale.

Traitement de la toxicité aiguë

Dès l'apparition de signes d'une toxicité aiguë, l'injection de l'anesthésique local doit être immédiatement interrompue.

Le traitement d'un patient qui présente une toxicité systémique consiste à administrer des anticonvulsivants et à assurer une ventilation adéquate en administrant de l'oxygène, en recourant si nécessaire à la ventilation (respiration) assistée ou contrôlée. En cas de convulsions, celles-ci doivent être rapidement traitées par un anticonvulsivant, par injection intraveineuse.

Des convulsions prolongées peuvent compromettre la ventilation et l'oxygénation du patient. Si tel est le cas, l'injection d'un myorelaxant facilitera la ventilation, et l'oxygénation peut être contrôlée. Une intubation endotrachéenne précoce doit être envisagée dans de tels cas.

Une fois que les convulsions ont été contrôlées et qu'une ventilation adéquate des poumons est en place, aucun autre traitement n'est généralement nécessaire. Toutefois, en présence d'une hypotension, il convient d'administrer par voie intraveineuse un vasopresseur, de préférence doté d'une activité inotrope, par ex. de l'éphédrine.

En cas d'arrêt circulatoire, on commencera immédiatement une réanimation cardio-pulmonaire. Une oxygénation et une ventilation optimales, une circulation assistée et un traitement de l'acidose revêtent une importance vitale.

Si une dépression cardiovasculaire apparaît (hypotension, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des vasopresseurs, des agents inotropes et/ou une émulsion lipidique doit être envisagé. Chez les enfants, il faut administrer une dose adaptée à l'âge et au poids.

Un arrêt cardiaque causé par la bupivacaïne peut être résistant à la défibrillation électrique et la réanimation doit être poursuivie de manière énergique pendant une période prolongée.

Un bloc rachidien important ou total entraînant une paralysie respiratoire et une hypotension au cours d'une anesthésie péridurale doit être traité en dégageant et en maintenant les voies respiratoires du patient et en administrant de l'oxygène par ventilation assistée ou contrôlée

La bupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients qui reçoivent d'autres anesthésiques locaux ou des agents apparentés sur le plan structural aux anesthésiques locaux de type amide, par ex., certains anti-arythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine, étant donné que les effets toxiques systémiques sont additifs.

Il n'a pas été mené d'études d'interactions spécifiques entre la bupivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par ex., l'amiodarone), mais la prudence doit être conseillée .

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Il n'y a pas d'interactions connues dans la population pédiatrique.

Des cas d'arrêt cardiaque ont été rapportés pendant l'utilisation de la bupivacaïne pour l'anesthésie péridurale ou le bloc nerveux périphérique, dans lesquels il s'est avéré difficile de réanimer le patient, qui a fini par réagir après des efforts de réanimation prolongés. Toutefois, dans certains cas, la réanimation s'est avérée impossible malgré une préparation apparemment suffisante et une prise en charge appropriée.

Comme tous les médicaments anesthésiques locaux, la bupivacaïne peut avoir des effets toxiques aigus sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire si elle est utilisée pour les procédures sous anesthésie locale aboutissant à des concentrations élevées de médicament dans le sang. C'est le cas en particulier après une administration intravasculaire non intentionnelle ou une injection dans des zones hautement vascularisées. Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, de collapsus cardiovasculaire brutal et de décès ont été rapportés en relation avec des concentrations systémiques élevées de bupivacaïne.

Un équipement adéquat de réanimation doit être disponible chaque fois qu'une anesthésie locale ou générale est administrée. Le clinicien responsable doit prendre les précautions qui s'imposent pour éviter une injection intravasculaire .

On devra d'abord installer une canule intraveineuse aux fins de réanimation avant d'injecter l'anesthésique local. Les cliniciens doivent avoir reçu une formation adéquate et appropriée relative aux interventions à effectuer et doivent être habitués à diagnostiquer et à traiter les effets indésirables, la toxicité systémique et les autres complications pouvant survenir .

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiter l'administration d'un grand volume d'anesthésique local dans des zones hautement vascularisées, souvent situées à proximité de gros vaisseaux où il existe un risque accru d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique. Ceci peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées.

Un surdosage ou une injection intraveineuse accidentelle peut donner lieu à des réactions toxiques.

L'injection de doses répétées de chlorhydrate de bupivacaïne peut entraîner des augmentations importantes des concentrations sanguines après administration de chaque dose, en raison de l'accumulation lente du médicament. La tolérance varie en fonction de l'état du patient.

Même si l'anesthésie régionale est fréquemment la technique anesthésique optimale, certains patients doivent être surveillés de près afin de réduire le risque d'effets indésirables dangereux :

Les patients âgés et les patients en mauvais état général doivent recevoir des doses réduites compatibles avec leur état ;

Les patients qui présentent un bloc cardiaque partiel ou complet car les anesthésiques locaux peuvent déprimer la conduction myocardique ;

Le chlorhydrate de bupivacaïne doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie et ceux souffrant d'une maladie hépatique avancée ou d'un dysfonctionnement rénal sévère ;

Les patientes aux stades avancés de la grossesse ;

Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (par ex., l'amiodarone) doivent être attentivement surveillés et feront l'objet d'un suivi par ECG car les effets cardiaques peuvent être potentialisés.

Les patients allergiques aux anesthésiques locaux de type esters (procaïne, tétracaïne, benzocaïne, etc.) n'ont pas présenté de sensibilité croisée aux agents amidiques tels que la bupivacaïne.

Certaines procédures sous anesthésie locale peuvent être associées à des effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Les anesthésiques locaux doivent être utilisés avec prudence pour l'anesthésie péridurale chez les patients dont la fonction cardiovasculaire est diminuée étant donné qu'ils peuvent être moins à même de compenser les modifications fonctionnelles associées à l'allongement de la conduction auriculo-ventriculaire produit par ces médicaments.

Les effets physiologiques générés par un bloc du système nerveux central sont plus prononcés en présence d'une hypotension. Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause, peuvent développer une hypotension brutale et sévère au cours de l'anesthésie péridurale. L'anesthésie péridurale doit donc être évitée ou être utilisée avec prudence chez les patients qui présentent une hypovolémie non traitée ou une insuffisance importante du retour veineux.

Des injections rétrobulbaires peuvent dans de très rares cas atteindre l'espace crânien subarachnoïdien et provoquer une cécité temporaire, un collapsus cardiovasculaire, de l'apnée, des convulsions etc.

Des injections rétro- et péribulbaires d'anesthésiques locaux comportent un risque peu élevé de dysfonctionnement persistant du muscle oculaire. Ceci est principalement attribuable au traumatisme et/ou aux effets toxiques locaux sur les muscles et/ou les nerfs. La sévérité de telles réactions tissulaires est liée au degré de traumatisme, à la concentration de l'anesthésique local et à la durée d'exposition du tissu à l'anesthésique local. Pour cette raison, comme pour tous les anesthésiques locaux, on utilisera toujours la concentration et la dose d'anesthésique local les plus faibles possibles qui soient efficaces.

Les vasoconstricteurs peuvent aggraver les réactions tissulaires et ne doivent être utilisés que lorsque cela est indiqué.

De faibles doses d'anesthésiques locaux injectées dans la région de la tête et du le cou, y compris des blocs rétrobulbaires, dentaires, et du ganglion stellaire, peuvent produire une toxicité systémique en cas d'injection accidentelle dans une artère.

L'injection d'une solution contenant de l'adrénaline et de la bupivacaïne dans les zones parcourues par des artères terminales (par ex., bloc pénien, bloc d'Oberst) peut entraîner une nécrose tissulaire ischémique.

Des cas de chondrolyse ont été rapportés après la commercialisation chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire postopératoire d'anesthésiques locaux. La majorité des cas de chondrolyse rapportés concernait l'articulation de l'épaule. Étant donné les nombreux facteurs contributifs et le manque de cohérence entre les publications scientifiques en ce qui concerne le mécanisme d'action, aucun lien de causalité n'a été démontré. La perfusion continue intra-articulaire de BUPIVACAINE ACCORD n'est pas une indication approuvée.

Une anesthésie péridurale par un anesthésique local peut conduire à de l'hypotension et à de la bradycardie ; ce risque devra être anticipé et l'on devra prendre les mesures de précaution nécessaires.

L'apparition d'une hypotension doit être traitée rapidement, avec un sympathomimétique, par voie intraveineuse, répété si nécessaire. Une hypotension sévère peut découler de l'hypovolémie consécutive à une hémorragie ou à la déshydratation, ou d'une occlusion aorto-cave chez des patients présentant des ascites massives, de grosses tumeurs abdominales ou chez des patientes en fin de grossesse. Il convient d'éviter la survenue d'une hypotension importante chez les patients présentant une décompensation cardiaque.

Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu'en soit la cause, peuvent développer une hypotension brutale et sévère au cours de l'anesthésie péridurale.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une paralysie intercostale, et cela peut occasionner une gêne respiratoire chez les patients qui présentent des épanchements pleuraux. Une septicémie peut augmenter le risque de formation d'un abcès intra-rachidien au cours de la période postopératoire.

Lorsque la bupivacaïne est administrée en voie intra-articulaire, une précaution particulière est recommandée en cas de suspicion de traumatisme intra-articulaire majeur récent ou lorsque la procédure chirurgicale a créé de nombreuses surfaces non traitées susceptibles d'accélérer l'absorption et d'augmenter les concentrations plasmatiques.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate de bupivacaïne n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins d'1 an. Seules des données limitées sont disponibles.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc intra-articulaire chez les enfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

L'utilisation de la bupivacaïne pour le bloc des nerfs majeurs chez les enfants âgés de 1 à 12 ans n'a pas été documentée.

Pour l'anesthésie péridurale chez l'enfant, il convient d'administrer des doses fractionnées compatibles avec leur âge et leur poids, car l'anesthésie péridurale en particulier au niveau thoracique peut conduire à une hypotension sévère et à une insuffisance respiratoire.

Chaque ml de solution injectable contient environ 0,15 mmol de sodium. Ceci doit être pris en considération par les patients qui suivent un régime hyposodé strict.