Résumé des caractéristiques du médicament - BUPRENORPHINE

Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés, dans le cadre d'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Ce traitement est destiné aux adultes et aux adolescents de 16 ans ou plus ayant donné leur accord pour le traitement de leur addiction.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux µ et k. Son activité dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs µ qui minimiserait de façon prolongée le besoin des toxicomanes en stupéfiants.

L'activité agoniste partielle de la buprénorphine confère au produit un index thérapeutique élevé en limitant ses effets dépresseurs, notamment sur les fonctions cardio-respiratoires. La marge thérapeutique de la buprénorphine peut être amoindrie en cas d'association à des benzodiazépines ou dans des situations de mésusage de la buprénorphine.

Absorption

Par voie orale, la buprénorphine subit une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie par un important effet de premier passage. L'administration du médicament par voie orale est donc inappropriée.

Par voie sublinguale, la biodisponibilité absolue de la buprénorphine est mal connue, mais a été estimée entre 15 et 30 %. Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale, et la relation dose-concentration maximale est linéaire entre 2 et 16 mg.

Distribution

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi-vie est de 2 à 5 heures.

Métabolisme et élimination

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation, et glycuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine.

La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste µ de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi ou tri-exponentielle, avec une longue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé par les urines.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude avec administration d'une dose unique réalisée après commercialisation.

Le tableau 2 résume les résultats d'une étude clinique dans laquelle l'exposition après administration de buprénorphine/naloxone 2 mg/0,5 mg comprimé sublingual a été déterminée chez des sujets sains, et chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique.

L'exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère après administration d'une dose unique de 2 mg.

La survenue des effets indésirables dépend du seuil de tolérance du patient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques.

Autres effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché:

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions d'hypersensibilité telles que éruption cutanée, urticaire, prurit, bronchospasmes, œdème de Quincke, choc anaphylactique.

Affections hépatobiliaires

Très rare: dans les conditions normales d'utilisation: élévation des transaminases et hépatites avec ictère. En cas d'utilisation détournée par voie IV: hépatites aiguës potentiellement graves.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: en cas d'utilisation détournée par voie IV: réactions locales, parfois septiques.

Chez les patients présentant une dépendance marquée, une première administration de buprénorphine peut produire un effet de sevrage du même type que celui de la naloxone.

Hypersensibilité à la buprénorphine ou à tout autre constituant du produit.

Enfants de moins de 15 ans.

Insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique sévère.

Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Association à de la méthadone, ou à des analgésiques morphiniques de palier III.

Grossesse

Les seules données disponibles n'indiquent pas une augmentation du risque de malformation lié à la prise de buprénorphine au cours du premier trimestre de la grossesse.

La buprénorphine peut être prescrite pendant la grossesse en fonction du bénéfice attendu versus le risque pour la mère et le nouveau-né. Cependant, une adaptation de posologie peut être nécessaire afin de maintenir l'efficacité thérapeutique du traitement.

La prise chronique de buprénorphine par la mère, quelle que soit la dose, au cours des trois derniers mois de la grossesse, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. De plus, des posologies élevées de buprénorphine en fin de grossesse, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Par conséquent, en fin de grossesse, en cas de prises ponctuelles à posologie élevée ou d'administration chronique, une surveillance néonatale doit être envisagée en raison du risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Du fait du passage de la buprénorphine et de ses métabolites dans le lait maternel et des données cliniques insuffisantes, il est recommandé par précaution, d'éviter d'allaiter en cas de traitement.

Les propriétés d'agoniste partiel morphinique de la buprénorphine lui confèrent un index thérapeutique élevé.

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort . Les autres signes d'un surdosage sont notamment la sédation, le myosis, l'hypotension, les nausées et les vomissements.

Traitement/Prise en charge

En cas de surdosage, une prise en charge globale doit être instituée, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient.

Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennes supérieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées si nécessaire. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde injectable (à savoir la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine, cette dernière étant fortement liée aux récepteurs morphiniques.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de la buprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée de traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine préalablement contrôlés par la naloxone peuvent réapparaître. Une perfusion continue peut s'avérer nécessaire. Les débits de perfusion IV continue doivent être titrés selon la réponse du patient. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Les débits de perfusion IV continue doivent être titrés selon la réponse du patient.

Associations contre-indiquées

Méthadone

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Analgésiques morphiniques de palier III

Chez les patients utilisant des analgésiques de palier III, une diminution de l'effet antalgique du morphinique peut être observée, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Naltrexone et nalméfène

La naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients dépendants aux opioïdes recevant un traitement par buprénorphine, la co-administration de naltrexone et de nalméfène est contre‑indiquée, la naltrexone et le nalméfène pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdes prolongés et intenses.

Associations déconseillées

Analgésiques de palier II (tramadol, codéine et dihydrocodéine)

Une diminution de l'effet analgésique du morphinique peut être observée, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Ethylmorphine

Chez les patients utilisant de l'éthylmorphine, une diminution de l'effet analgésique du morphinique peut être observée, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Alcool

L'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine, ce qui peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Les patients doivent éviter de prendre la buprénorphine avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L'utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Autres dépresseurs du système nerveux central

D'autres dérivés opioïdes (par exemple les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées administrés en association avec la buprénorphine majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

En outre, les barbituriques augmentent le risque de dépression respiratoire.

Inhibiteurs du CYP3A4

Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des C_max et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d'environ 50 % et 70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine.

Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou les antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole ou posaconazole).

Inducteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique réalisée sur des volontaires sains, l'association de buprénorphine avec la rifampicine ou la rifabutine montre une diminution de 70 % et 35 % respectivement des concentrations plasmatiques de buprénorphine et l'apparition de symptômes de sevrage chez 50 % des 12 volontaires. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co‑administrés. Le dosage de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 peut être ajusté en conséquence.

En raison de l'absence de données chez l'adolescent (âgé de 16 à 18 ans), la buprénorphine doit être utilisée avec précaution dans cette tranche d'âge.

Mises en garde spéciales

Les comprimés sublinguaux de buprénorphine sont exclusivement réservés au traitement de la pharmacodépendance aux opiacés. Il est recommandé que ce traitement soit prescrit par des médecins assurant une prise en charge thérapeutique globale de la toxicomanie.

Lors de l'initiation du traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine, et être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndrome de manque chez les patients dépendants aux opiacés. La buprénorphine se fixe au niveau des récepteurs aux opiacés μ et κ.

Compte tenu du risque de mésusage, notamment par voie intraveineuse, et de l'ajustement posologique, la prescription doit être établie pour une courte durée, en particulier au début du traitement. Si possible, une délivrance partielle ou contrôlée doit être mise en place, afin de garantir le bon suivi du traitement. L'arrêt du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage, parfois retardé.

Utilisation détournée: Ce terme d'utilisation détournée fait référence à l'introduction de la buprénorphine sur le marché illicite soit par des patients, soit par des individus qui volent le médicament à des patients ou dans des pharmacies. Cette utilisation détournée peut entraîner une primo-dépendance à la buprénorphine, associée aux risques d'overdose, de propagation d'infections virales transmises par voie sanguine, de dépression respiratoire et d'atteinte hépatique.

Dépression respiratoire: Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, particulièrement lorsque la buprénorphine a été utilisée en association avec des benzodiazépines , ou lorsque la buprénorphine n'a pas été utilisée conformément aux conditions de prescription.

Hépatite et atteintes hépatiques: Des cas d'atteintes hépatiques aiguës ont été rapportés chez les toxicomanes dépendants aux opiacés, à la fois au cours d'études cliniques et après commercialisation. Les anomalies observées vont d'une élévation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des cas d'insuffisance hépatique. Dans de nombreux cas, la présence d'anomalies enzymatiques hépatiques pré-existantes, d'une infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, d'une utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques, et la persistance d'injection de drogues peuvent être responsables ou contribuer à l'atteinte hépatique. Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine et au cours du traitement. En cas de suspicion d'atteinte hépatique et dont la cause est inconnue, un bilan approfondi doit être pratiqué. Si la buprénorphine est suspectée d'être la cause d'une nécrose hépatique ou d'une jaunisse, le traitement doit être interrompu dès que l'état clinique du patient le permet. Un bilan hépatique doit être pratiqué chez tous les patients. Certains cas graves d'atteinte hépatique aiguë ont également été rapportés à la suite d'un mésusage, notamment lors d'une administration par voie intraveineuse. Ces atteintes hépatiques ont surtout été observées à fortes doses et pourraient être dues à une toxicité mitochondriale (maladie génétique, infection virale en particulier hépatite C chronique, alcoolisme, anorexie, certains médicaments associés présentant une toxicité mitochondriale, tels que aspirine, isoniazide, acide valproïque, amiodarone, antirétroviraux analogues nucléosidiques, utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques).

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent contribuer à une augmentation des concentrations de buprénorphine. Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4, la dose de buprénorphine devra être titrée avec précaution, car une posologie plus faible peut être suffisante chez ces patients.

La buprénorphine peut précipiter l'apparition d'un syndrome de manque chez les patients dépendants aux opiacés, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d'héroïne ou d'un autre opiacé à durée d'action courte, ou s'il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone.

Ce médicament peut entraîner une somnolence, qui peut être exacerbée par d'autres agents d'action centrale, tels que: alcool, tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques .

Ce médicament peut provoquer une hypotension orthostatique.

Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance mais à un degré moindre que celle provoquée par la morphine. Par conséquent, il est important de respecter les recommandations d'initiation de traitement, d'ajustement posologique et de surveillance du patient .

Les sportifs doivent être informés que ce médicament peut entraîner l'apparition d'une réaction positive lors de contrôles anti-dopage.

Précautions d'emploi

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant:

Asthme ou insuffisance respiratoire (des cas de dépression respiratoire ont été rapportés avec la buprénorphine),

Insuffisance rénale (20 % de la dose administrée est éliminée par voie rénale; ainsi, l'élimination rénale peut être prolongée),

Insuffisance hépatique (le métabolisme hépatique de la buprénorphine peut être altéré),

Comme avec les autres opiacés, la prudence est recommandée chez les patients sous buprénorphine et présentant un traumatisme crânien, une hypertension intracrânienne, une hypotension, une hypertrophie prostatique ou une sténose urétrale.

La buprénorphine en tant qu'opiacé, peut atténuer les symptômes douloureux de certaines pathologies.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'hydroxyanisole butylé (E320), qui peut causer des réactions cutanées locales (dermite de contact, par exemple) ou une irritation des yeux et des muqueuses.