Résumé des caractéristiques du médicament - BUSPIRONE

Anxiété réactionnelle, notamment les troubles de l'adaptation avec humeur anxieuse et l'anxiété post-traumatique.

Traitement d'appoint de l'anxiété au cours des névroses, (notamment hystérie, hypocondrie, phobie).

Anxiété associée à une affection somatique sévère ou douloureuse.

Anxiété généralisée.

La buspirone présence une activité anxiolytique dénuée:

d'effet sédatif,

d'effet myorelaxant,

d'activité anticonvulsivante.

Le mécanisme d'action de la buspirone n'est pas complètement élucidé. Dans l'état actuel des connaissances, il semble que son activité relève essentiellement de ses effets sur les récepteurs de la sérotonine. Elle agit principalement en tant qu'agoniste des récepteurs 5 HT1A présynaptiques et agoniste partiel des récepteurs 5 HT1A post-synaptiques.

Elle possède également une activité antagoniste des récepteurs D2 essentiellement présypnaptiques, aux doses préconisées dans les troubles anxieux. Elle n'interfère pas avec les récepteurs aux benzodiazépines et GABAergiques.

Les études effectuées chez l'animal et chez l'homme n'ont pas établi de potentiel de pharmacodépendance.

Absorption

La buspirone est rapidement résorbée, le pic plasmatique est obtenu entre 60 et 90 minutes après la prise orale d'un comprimé. Les concentrations plasmatiques de buspirone sont liées de façon linéaire à la dose administrée.

La prise concomitante de nourriture ralentit légèrement la résorption de la buspirone, mais ne modifie pas sa biodisponibilité.

Après administration répétée, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte au bout de 2 jours de traitement.

Biotransformation

La buspirone est rapidement métabolisée, les deux principaux métabolites étant le 1-(2 pyrimidinyl) pipérazine et la 5 hydroxy-buspirone sous forme libre et glycuroconjuguée. La buspirone est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP 3A4). La fixation aux protéines est approximativement de 95%.

Distribution

Les études effectuées in vitro sur la fixation aux protéines plasmatiques de la digoxine, de la phénytoïne, du propranolol et de la warfarine montrent que la buspirone, aux doses thérapeutiques, ne modifie pas la liaison de ces produits à leurs sites protéiques.

Elimination

La demi-vie apparente d'élimination est de 2 à 11 heures pour la buspirone et légèrement plus longue pour le 1-(2 pyrimidinyl) piperazine et la 5 hydroxy-buspirone et son glycuronide.

L'élimination se fait par voie urinaire principalement et par voie biliaire avec un cycle entéro-hépatique probable: 29 à 63 % de la dose sont éliminés par les urines et 18 à 38 % par les fèces; cette élimination intervient aux cours des 24 heures suivant la prise et est représentée essentiellement par des métabolites.

Une étude a montré que la clairance de la buspirone et de son métabolite 1-PP était diminuée chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique. Les conséquences cliniques n'en ont pas été évaluées.

La pharmacocinétique et le métabolisme de la buspirone ne sont pas modifiés par l'âge ou le sexe.

Les effets indésirables de la buspirone sont généralement observés en début de traitement et tendent habituellement à diminuer ou à disparaitre avec la poursuite du traitement et/ou la diminution de la posologie.

Expérience clinique

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent observés chez les patients ayant reçu de la buspirone ont été des vertiges, des maux de tête, une nervosité, des étourdissements, des nausées, une agitation, et une transpiration / moiteur. Ces effets sont survenus avec une fréquence significativement plus élevée (p < 0,10) dans le groupe « buspirone » comparé au groupe placebo.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont présentés par Classe de Systèmes d'Organes selon la terminologie MedDRA, et la fréquence de survenue est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles psychiatriques

Fréquent: nervosité, insomnie, troubles de l'attention, dépression, confusion, troubles du sommeil, colère.

Très rare: troubles psychotiques, hallucination, dépersonnalisation, labilité émotionnelle.

Affections du système nerveux

Très fréquent: vertiges *, céphalées, somnolence.

Fréquent: paresthésie, vision floue, troubles de la coordination, tremblements, acouphènes.

Très rare: syndrome sérotoninergique, convulsions, vision en tunnel, troubles extrapyramidaux, phénomène de la roue dentée, dyskinésie, dystonie, syncope, amnésie, ataxie, parkinsonisme, akathisie, syndrome des jambes sans repos, agitation.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie, douleur thoracique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: congestion nasale, douleur pharyngo-laryngée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, diarrhée, constipation, vomissements.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sueurs froides, rash cutané.

Rare: œdème de Quincke, ecchymoses, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs musculo-squelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : Rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: galactorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

* Vertiges incluant des étourdissements.

La buspirone est contre-indiquée dans les cas suivants :

en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/min/1,72 m²) ou d'insuffisance hépatique sévère,

en cas d'intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques ou aux médicaments antipsychotiques,

chez les patients souffrant d'épilepsie.

Grossesse

Il n'existe que peu ou pas de données concernant l'utilisation de la buspirone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

À titre de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser la buspirone pendant la grossesse quel qu'en soit le terme ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

L'effet de la buspirone sur le travail et l'accouchement n'a pas été déterminé.

Allaitement

On ignore si la buspirone et son ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la femme.

Il convient de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par la buspirone ou de s'en abstenir en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Prise en charge d'un surdosage

Chez des volontaires sains, la dose maximale tolérée de buspirone était de 375 mg/jour. Les symptômes les plus fréquemment observés ont été des nausées, des vomissements, des vertiges, une somnolence, un myosis et des troubles gastriques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La buspirone n'est pas hémodialysable. Le patient doit subir une évacuation gastrique le plus rapidement possible après la survenue du surdosage. Un traitement symptomatique sera institué. La possibilité d'une multi-intoxication devra être évoquée.

L'utilisation concomitante de buspirone avec une autre substance active sur le SNC doit être considérée avec précaution.

Associations déconseillées

+ IMAO

La co-administration d‘IMAO peut entraîner une augmentation de la pression artérielle. La co-administration d'IMAO avec la buspirone n'est donc pas recommandée .

+ Erythromycine

L'administration concomitante de buspirone (10 mg en une seule prise) et d'érythromycine (1,5 g une fois par jour pendant 4 jours), chez des volontaires sains, augmente les concentrations plasmatiques de buspirone (Cmax augmentée de 5 fois et ASC de 6 fois) par diminution de son métabolisme hépatique. Ceci conduit à majoration importante de la sédation.

Si l'association de buspirone et d'érythromycine est nécessaire, une faible dose de buspirone (par exemple 2,5 mg deux fois par jour) est recommandée.

La posologie de chaque médicament devra être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse clinique.

+ Itraconazole

L'administration concomitante de buspirone (10 mg en une seule prise) et d'itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 4 jours), chez des volontaires sains, augmente les concentrations plasmatiques de buspirone (Cmax augmentée de 13 fois et ASC de 19 fois) par diminution de son métabolisme hépatique. Ceci conduit à majoration importante de la sédation.

Si l'associaton de buspirone et d'itraconazole est nécessaire, une faible dose de buspirone (par exemple, 2,5 mg deux fois par jour) est recommandée.

La posologie de chaque médicament devra être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse clinique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Diltiazem

L'administration concomitante de buspirone (10 mg en une seule prise) et diltiazem (60 mg trois fois par jour), chez des volontaires sains, augmente les concentrations plasmatiques de buspirone (de 5,3 fois pour Cmax et de 4 fois pour l'AUC) par diminution de son métabolisme hépatique. Les effets et la toxicité de la buspirone peuvent être augmentés lorsque celle-ci est administrée avec le diltiazem.

La posologie de chaque médicament devra être ajustée en fonction de la réponse clinique.

+ Vérapamil

L'administration concomitante de buspirone (10 mg en une seule prise) et de vérapamil (80 mg trois fois par jour), chez des volontaires sains, augmente les concentrations plasmatiques de buspirone (de 3,4 fois pour Cmax et l'AUC) par diminution de son métabolisme hépatique. Les effets et la toxicité de la buspirone peuvent être augmentés lorsque celle-ci est administrée avec le vérapamil.

+ Rifampicine

La rifampicine augmente le métabolisme de la buspirone par induction du CYP3A4. L'administration concomitante de buspirone (30 mg en une seule prise) et rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 5 jours), chez des volontaires sains, diminue les concentrations plasmatiques (de 84% pour Cmax et de 90% pour l'AUC) ainsi que l'effet pharmacodynamique de la buspirone.

Une surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la buspirone seront réalisées pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ ISRS

L'association de buspirone et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) a été évaluée dans un certain nombre d'essais cliniques portant sur plus de 300 000 patients. Bien qu'aucune toxicité sévère n'ait été observée, il s'est produit quelques rares cas de convulsions chez des patients prenant concomitamment un ISRS et de la buspirone.

En pratique clinique courante, des cas isolés de convulsions chez des patients recevant une association de buspirone et d'ISRS ont été décrits.

La buspirone doit être utilisée avec précautions en cas d'association avec des médicaments sérotoninergiques (IMAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, lithium et millepertuis) en raison de quelques cas isolés de syndrome sérotoninergique rapportés chez des patients traités également par ISRS. En cas de suspicion d'un tel syndrome, l'administration de la buspirone doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

+ Néfazodone

La co-administration de buspirone (2,5 ou 5 mg deux fois par jour) et de néfazodone (250 mg deux fois par jour), chez des volontaires sains, a entraîné une augmentation importante de la concentration plasmatique de la buspirone (jusqu'à 20 fois pour la Cmax et jusqu'à 50 fois pour l'AUC) et une diminution statistiquement significative (50 % environ) de la concentration plasmatique du métabolite 1‑pyrimidinylpipérazine. L'administration de 5 mg de buspirone deux fois par jour entraîne une petite augmentation de l'AUC de la néfazodone (23 %), de ses métabolites, l'hydroxynéfazodone (HO-NEF) (17 %) et de la mCPP (9 %). Une légère augmentation de la Cmax de la néfazodone (8 %) et de son métabolite HO-NEF (11 %) a également été observée.

Les sujets ayant reçu 2,5 mg de buspirone et 250 mg de néfazodone deux fois par jour présentent le même profil d‘effets indésirables que les sujets prenant de manière isolée l'un ou l'autre de ces médicaments.

Les sujets ayant reçu 5 mg de buspirone et 250 mg de néfazodone deux fois par jour ont présenté des effets indésirables tels que : lipothymies, asthénie, vertiges et somnolence. Il est recommandé de diminuer la dose de buspirone en cas de co-administration de néfazodone. La posologie de chaque médicament devra être ajustée ultérieurement en fonction de la réponse clinique.

+ Jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 10 mg de buspirone et de jus de pamplemousse (200 ml de jus concentré pendant 2 jours), chez des volontaires sains, a augmenté les concentrations plasmatiques de buspirone (Cmax augmentée de 4,3 fois et AUC de 9,2 fois) par diminution de son métabolisme. Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone.

+ Autres inhibiteurs et inducteurs du cytochrome CYP3A4

En cas d'administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, il est recommandé d'utiliser une faible dose de buspirone avec précaution. En cas de co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4, par exemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine ou le millepertuis, un ajustement de la posologie de la buspirone peut être nécessaire pour maintenir l'effet anxiolytique de celle-ci.

+ Fluvoxamine

L'administration concomitante de buspirone et de fluvoxamine à court terme double la concentration plasmatique de la buspirone par à son administration seule.

+ Trazadone

L'administration concomitante de buspirone et de trazadone augmente 3 à 6 fois les transaminases ALAT chez certains patients.

+ Cimétidine

L'utilisation concomitante de la buspirone et de la cimétidine a montré une légère augmentation de la 1-(2-pyrimidinyl)-pipérazine, métabolite de la buspirone.

En raison de l'importante liaison de la buspirone avec les protéines (95 % environ), il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de médicaments qui se lient fortement aux protéines plasmatiques.

Le baclofène, la loféxidine, la nabilone, les anti-histaminiques peuvent potentialiser l'effet sédatif.

Effet de la buspirone sur les autres substances

+ Diazépam

Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone.

Après addition de buspirone à un traitement par diazépam, aucune différence statistiquement significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (Cmax, AUC et Cmin) n'a été observée pour le diazépam, mais des augmentations de 15 % environ ont été notées pour le nordiazépam, ainsi que des effets cliniques indésirables mineurs (vertiges, céphalées et nausées).

+ Halopéridol

L'administration concomitante d'halopéridol et de buspirone peut augmenter les niveaux sériques d'halopéridol.

+ Digoxine

Dans l'espèce humaine, 95 % environ de la buspirone sont liés aux protéines plasmatiques. In vitro, la buspirone ne déplace pas les médicaments fortement liés (la warfarine par exemple) des protéines sériques. Cependant, elle peut déplacer in vitro les médicaments moins fortement liés aux protéines, comme la digoxine. L'importance clinique de cette propriété n'a pas été déterminée.

Il existe quelques cas d'augmentation du temps de prothrombine après l'addition de buspirone à un traitement comprenant de la warfarine.

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Ce médicament n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de données de sécurité et d'efficacité à long terme .

L'utilisation de ce médicament est généralement déconseillée pendant la grossesse quel qu'en soit le terme .

Rebond, pharmacodépendance physique et psychique

La buspirone ne figure pas sur la liste des substances psychotropes contrôlées.

Au cours des études spécifiques chez l'homme et l'animal, il n'a pas été décrit de potentiel de dépendance.

Dépression

La buspirone agit essentiellement sur la composante anxieuse de la dépression. La buspirone ne doit pas être utilisée seule pour traiter la dépression et peut potentiellement masquer les signes cliniques de la dépression.

L'administration de buspirone chez un patient prenant un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut présenter un risque. La survenue d'une augmentation de la pression artérielle a été rapportée lors de l'association de buspirone avec un IMAO. Il est recommandé de ne pas utiliser de manière concomitante la buspirone avec un IMAO.

La buspirone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant :

un glaucome aigu à angle fermé,

une myasthénie grave,

une dépendance médicamenteuse,

une insuffisance rénale ou hépatique.

La buspirone ne doit pas être utilisée seule pour traiter la dépression et peut potentiellement masquer les signes cliniques de la dépression.

Symptômes de sevrage potentiel chez les patients dépendants aux sédatifs, hypnotiques et anxiolytiques

La buspirone ne présente pas de tolérance croisée avec les benzodiazépines ou les autres agents sédatifs ou hypnotiques courants. En conséquence, elle n'inhibera pas le syndrome de sevrage fréquemment observé à l'arrêt de ces médicaments. Il est donc conseillé d'arrêter progressivement ces médicaments avant de commencer le traitement par buspirone, surtout en cas de traitement chronique par un agent dépresseur du SNC.

Toxicité à long-terme

Son mécanisme d'action n'étant pas entièrement élucidé, la toxicité à long terme de la buspirone sur le système nerveux central ou d'autres organes ne peut être prédite.