Résumé des caractéristiques du médicament - BUSULFAN

BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.

BUSULFAN TILLOMED administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).

BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent.

Le busulfan est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique.

La pharmacocinétique du busulfan a été étudiée. Les informations spécifiques relatives à la biotransformation et à l'élimination sont basées sur les données du busulfan oral.

Pharmacocinétique chez l'adulte

Absorption

La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur quatre jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.

Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) de l'exposition.

Distribution

Le volume de distribution de la phase terminale (V_Z) varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.

Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.

La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 7%. La liaison irréversible, principalement à l'albumine, est de 32%.

Biotransformation

Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité et à la toxicité.

Elimination

La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sous forme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.

Linéarité/non-linéarité

Il a été démontré que l'exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.

Comparée à l'administration en 4 fois par jour, l'administration en une seule perfusion quotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d‘accumulation de produit, avec entre chaque dose une période sans concentration circulante de busulfan. L'analyse de la littérature a permis d'établir des comparaisons de séries PK dans une même étude ou entre différentes études, et a montré que les paramètres PK sont indépendants de la dose et du schéma d'administration. Il semble que l'administration intraveineuse de la dose recommandée de busulfan, que ce soit en une seule dose (3.2 mg/kg) ou en 4 doses (0.8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique équivalente avec des variabilités inter- et intra-patient similaires. Par conséquent, l'aire sous la courbe du busulfan intraveineux est inchangée et les deux schémas d'administration permettent un ciblage équivalent de la fenêtre thérapeutique.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'exposition plasmatique (AUC) située entre 900 et 1500 µmol/L.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne entre 3600 et 6000 µmol/L.minute) pour l'exposition plasmatique (AUC).

Pendant les études cliniques avec du busulfan en intraveineux à la dose de 0,8 mg/kg quatre fois par jour, 90% des patients avaient une exposition (AUC) < 1500 µmol/L minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µmol/L minute). Une administration intraveineuse de busulfan à 3.2 mg/kg permet d'atteindre l'exposition quotidienne de 3600 à 6000 µmol/L.minute chez une proportion similaire de patients.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.

Cependant, il n'est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.

Les données disponibles de busulfan en intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance.

Population pédiatrique

Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/minute/kg chez l'enfant de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 h.

Les variabilités inter et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20% et à 10%.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients dont les poids (3,5 à 62,5 kg), les caractéristiques biologiques et les pathologies (malignes et non malignes) sont représentatifs de l'hétérogénéité des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.

Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage plus faible de patients (60%) atteignant la fenêtre thérapeutique (900-1500µmol/L.minute). Pour les 40% d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au- dessus des limites ciblées (20 % < 900 et 20% > 1500µmol/L.minute) après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques (suivi thérapeutique de la molécule) de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans la fenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une surexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre la sévérité des stomatites et l'augmentation des AUCs chez les patients autogreffés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUCs.

Résumé du profil de tolérance

Busulfan avec cyclophosphamide ou melphalan

Adultes :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques avec le busulfan (n=103).

Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses : les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui bien que non directement liées au busulfan, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.

La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quel que soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.

Troubles du système immunitaire :

Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) a présenté un épisode aigu de GVHD. L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5% (3/61).

La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.

Infections et infestations :

39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.

Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/modérée dans 84% des cas et grave dans 3% des cas.

47% des patients ont présenté des frissons d'intensité faible à modérée (46%) et sévère (1%).

Troubles hépatobiliaires :

15% des évènements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n=3) et des ASAT (n=1) ont aussi été observées. Parmi les quatre patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité au niveau sérique, deux ont développé une MVO.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Dans les essais cliniques avec le busulfan, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.

Population pédiatrique

Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n=55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.

Troubles du système immunitaire :

Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (a-GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50%) a présenté une réaction aiguë (a- GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4% (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.

Infections et infestations :

89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.

Troubles hépatobiliaires :

Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients.

Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.

Busulfan en association avec la fludarabine (FB)

Adultes

Le profil de tolérance de l'association busulfan - fludarabine (FB) provient de l'analyse des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques publiés sur des patients traités en conditionnement à intensité réduite. Dans ces essais, un total de 1574 patients a reçu FB comme traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC) préalable à la greffe de cellules souches hématopoïetiques.

La myélosuppression et l'immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du conditionnement, ils sont considérés comme des effets attendus.

Infections et infestations :

La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d'agents infectieux opportunistes est principalement liée à la modification du statut immunitaire du patient suite au conditionnement.

Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été : réactivation du Cytomégalovirus (CMV) [30,7% - 80,0%], réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) [2,3% - 61%], infections bactériennes [32,0% - 38,9%] et infections virales [1,3% - 17,2%].

Affections gastrointestinales :

Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1% et des stomatites à une fréquence maximale de 11%.

Affections des reins et des voies urinaires :

Les schémas de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant deux semaines après la greffe sont vraisemblablement liées à une infection ou une réactivation virale. Des cystites hémorragiques, dont celles provoquées par une infection virale, ont été signalées avec une incidence de 16% et 18,1%.

Affections hépatobiliaires :

Des cas de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été signalés à une fréquence située entre 3,9% et 15,4%.

La mortalité liée à la greffe / mortalité non liée à une rechute (TRM/NRM) observée jusqu'au jour +100 post-greffe a également été étudiée à partir des données des essais publiés. Elle a été définie comme les décès pouvant être dus à des effets secondaires à la greffe de CSH et non liés à la rechute / progression de pathologies malignes hématologiques sous-jacentes.

Les causes les plus fréquentes de TRM/NRM sont les infections / septicémies, GVHD, troubles pulmonaires et défaillance d'organe.

Tableau résumé des effets secondaires

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation ont été implémentés dans les tableaux qui suivent avec l'incidence « indéterminée ».

Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan

Les effets indésirables observés chez l'adulte et dans la population pédiatrique, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous : ils sont classés par classe d'organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Système classe-organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Indéterminée
Infections et infestations	Rhinite Pharyngite	Sans objet	Sans objet	Sans objet
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie	Sans objet	Sans objet	Sans objet
Affections du système immunitaire	Réaction allergique	Sans objet	Sans objet	Sans objet
Affections endocriniennes	Sans objet	Sans objet	Sans objet	Hypogonadisme **
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie	Hyponatrémie	Sans objet	Sans objet
Affections psychiatriques	Anxiété Dépression Insomnie	Confusion	Delirium Nervosité Hallucination Agitation	Sans objet
Affections du système nerveux	Maux de tête Vertiges	Sans objet	Crise convulsive Encéphalopathie Hémorragie cérébrale	Sans objet
Affections oculaires	Sans objet	Sans objet	Sans objet	Cataracte Amincissement de la cornée Altérations du cristallin ***
Affections cardiaques	Tachycardie	Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie Epanchement péricardique Péricardite	Extrasystoles ventriculaires Bradycardie	Sans objet
Affections vasculaires	Hypertension Hypotension Thrombose Vasodilatation	Sans objet	Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire	Sans objet
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet	Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragie alvéolaire Asthme Atélectasie Epanchement pleural	Hypoxie	Pneumopathie interstitielle diffuse**
Affections gastro- intestinales	Stomatite Diarrhée Douleurs abdominales Nausée Vomissement Dyspepsie Ascites Constipation Gêne anale	Hématémèse Iléus Œsophagite	Hémorragie gastro-intestinale	Hypoplasie dentaire **
Affections hépatobiliaires	Hépatomégalie Ictère	Maladie veino- occlusive hépatique*	Sans objet	Sans objet
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash cutané Prurit Alopécie	Desquamation Erythème Modification de la pigmentation	Sans objet	Sans objet
Affections musculo- squelettiques, et systémiques	Myalgie Douleur dorsale Arthralgie	Sans objet	Sans objet	Sans objet
Affections des reins et des voies urinaires	Dysurie Oligurie	Hématurie Insuffisance rénale modérée	Sans objet	Sans objet
Affections des organes de reproduction et du sein	Sans objet	Sans objet	Sans objet	Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie Frissons Fièvre Douleur thoracique Œdème Œdème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au site d'injection Mucite	Sans objet	Sans objet	Sans objet
Investigations	Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des GGT, Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Prise de poids Bruits anormaux à l'auscultation cardio-respiratoire Elévation de la créatinine	Augmentation de l'urée sanguine Diminution de la fraction d'éjection	Sans objet	Sans objet

* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente dans la population pédiatrique

** observé en post AMM avec du busulfan en IV

*** observé en post AMM avec du busulfan par voie orale

Busulfan en association avec la fludarabine (FB)

L'incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau ci-dessous a été définie comme étant la plus haute fréquence observée dans les essais cliniques publiés pour le conditionnement RIC et dans lesquels la population traitée par FB était clairement identifiée, quel que soit le schéma d'administration du busulfan et les critères d'évaluation. Les effets indésirables décrits en dehors des cas isolés sont listés ci-dessous, par organe et par ordre de fréquence.

Système classe-organe	Très fréquent	Fréquent	Indéterminée*
Infections et infestations	Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l'EBV Infection bacterienne	Infection fongique invasive Infection pulmonaire	Abcès cérébral Cellulite Sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique	Sans objet	Sans objet	Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoalbuminaémie Perturbation des électrolytes Hyperglycémie	Sans objet	Anorexie
Affections psychiatriques	Sans objet	Sans objet	Agitation Confusion Hallucination
Affections du système nerveux	Sans objet	Maux de tête Affection du système nerveux [non classifiée]	Hémorragie cérébrale Encéphalopathie
Affections cardiaques	Sans objet	Sans objet	Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires	Sans objet	Hypertension	Sans objet
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Sans objet	Hémorragie pulmonaire	Insuffisance respiratoire
Affections gastro-intestinales	Nausée Vomissement Diarrhée Stomatite	Sans objet	Hémorragie gastro-intestinale Hypoplasie dentaire *
Affections hépatobiliaires	Maladie veino- occlusive hépatique	Sans objet	Jaunisse Affections hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Sans objet	Rash cutané	Sans objet
Affections des reins et des voies urinaires	Cystite hémorragique **	Affection rénale	Oligurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Mucite	Sans objet	Asthénie Œdème Douleur
Investigations	Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des phosphatases alcalines sanguines	Elévation de la créatinine	Augmentation de la lactate deshydrogénase Augmentation de l'acide urique sanguine Augmentation de l'urée sanguine Augmentation des GGT Prise de poids

* observé en post-AMM

** dont les cystites hémorragiques induites par infection virale

Grossesse .

Grossesse

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent le busulfan est contre- indiqué pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus) .

Les données sur l'utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le busulfan.

Fertilité

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. C'est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec le busulfan .

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.

Il n'y a aucun antidote connu du busulfan autre que la greffe de CSH. En l'absence de greffe de CSH, la dose recommandée de busulfan constitue un surdosage en busulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place.

Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée. Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l'administration de glutathion pourrait être envisagée.

L'augmentation de l'exposition au DMA, en cas de surdosage en busulfan, doit être considérée. Chez l'homme, les principaux effets toxiques du DMA sont l'hépatotoxicité et les effets sur le système nerveux central (SNC). Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plus graves. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage en DMA et sa prise en charge s'accompagne de mesures générales

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction pharmacocinétique entre le busulfan intraveineux et l'itraconazole ou le métronidazole. Selon la littérature, chez l'adulte, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par busulfan et itraconazole ou métronidazole doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan intraveineux.

En combinaison avec le métronidazole (1 200 mg, administré trois fois par jour à raison de 400 mg, les taux de busulfan ont augmenté d'envrion 80% .

Le busulfan a été associé avec le fluconazole (agent antifongique) et aucune interaction n'a été observée.

La littérature, chez l'adulte, rapporte que l'utilisation de kétobemidone (analgésique) pourrait être associée à des concentrations plus élevées de busulfan. L'association de ces deux médicaments doit donc s'accompagner d'une attention particulière.

Chez l'adulte, dans le cadre du protocole BuCy2, il a été rapporté que l'intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la MVO et d'autres toxicités reliées au protocole d'administration est réduite lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.

Il n'y a pas de voie métabolique commune entre busulfan et fludarabine.

Chez l'adulte, les études publiées sur l'association FB n'ont pas rapporté d'interaction médicamenteuse entre fludarabine et busulfan administrés par voie intraveineuse.

En pédiatrie, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l'administration de melphalan moins de 24 h après la dernière dose de busulfan orale peut influencer la survenue de toxicités.

Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan quand il est associé .

La phénytoïne ou les benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions chez les patients inclus dans les études cliniques avec busulfan intraveineux .

Il a été rapporté que l'association de phénytoine avec de fortes doses de busulfan oral augmente la clairance du busulfan par un effet inducteur des enzymes glutathion-S-transférases alors qu'aucune interaction n'a été décrite avec l'utilisation des benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam lorsque ces dernières sont utilisées en prévention des convulsions dues au busulfan oral.

Aucune preuve d'un effet inducteur de la phénytoine n'a été observée avec l'utilisation du busulfan. Une étude clinique de phase II a été conduite afin d'évaluer l'influence de la prophylaxie anti- convulsivante sur la pharmacocinétique du busulfan après administration intraveineuse. Dans cette étude, 24 patients ont reçu du clonazépam (perfusion continue en I.V. de 0,025-0,03 mg/kg/j) comme traitement anticonvulsivant et les données pharmacocinétiques collectées chez ces patients ont été comparées aux données historiques collectées chez les patients traités avec la phénytoine. Les résultats obtenus selon une approche de pharmacocinétique de population n'indiquent pas de différence de la clairance du busulfan entre le groupe traité au clonazépam et celui traité avec la phénytoine. Par conséquent, les expositions plasmatiques au busulfan intraveineux étaient similaires quel que soit le type de prophylaxie anti-convulsivante utilisé.

Le busulfan a été associé avec les anti-émétiques 5-HT₃ tels que l'ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n'a été observée.

Une myélosuppression profonde rapportée chez tous les patients traités par le busulfan à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération-formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.

Chez l'adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.10⁹/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à 0,5.10⁹/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane) respectivement après l'autogreffe et l'allogreffe.

Une thrombocytopénie (avec plaquettes <25.10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient en médiane vers le 5ème ou le 6ème jour post-greffe chez 98% des patients.

Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% des patients.

Dans la population pédiatrique, en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.10⁹/l) qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l'enfant, une thrombocytopénie (avec plaquettes < 25.10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.

Chez les enfants de moins de 9 kg, un suivi thérapeutique sur la base des concentrations plasmatiques de busulfan peut être envisagé au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés .

Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra bras de l'ADN. Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent, le busulfan doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.

Chez l'insuffisant hépatique, le busulfan n'a pas été étudié. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s'entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tous signes d'hépatotoxicité.

La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec le busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire .

Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que le busulfan .

Dans les études cliniques, aucun patient traité n'a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées au busulfan. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant du busulfan .

La survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une défaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée chez un patient au cours d'une des études sur le busulfan. Le patient est décédé sans que l'étiologie du décès n'ait été identifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit donc être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire .

La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec le busulfan .

Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de busulfan. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration de la dose recommandée de busulfan chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anticonvulsivants efficaces. Dans les études menées chez l'adulte et l'enfant, les données avec le busulfan ont été obtenues avec l'utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de phase II .

Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient. Sur la base des données chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.

Fertilité:

Le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probable stérilité liée au traitement avec le busulfan, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l'arrêt de l'ovulation. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles .

Des cas de microangiopathie thrombotique après greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont des cas ayant une issue fatale, ont été rapportés avec des traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement.

Les patients qui sont simultanément traités avec la dose conventionnelle de busulfan et de l'itraconazole ou du métronidazole doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux qui s'attachera à déceler des signes de toxicité due au busulfan. En cas d'usage concomitant de ces agents avec du busulfan, il est recommandé de procéder une fois par semaine à une numération des cellules sanguines .