Résumé des caractéristiques du médicament - MYLERAN

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour la préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

Le busulfan est un agent alkylant. Il semble que sa fixation à l'ADN joue un rôle dans son mode d'action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés. Mais la formation de pontages entre les brins n'a pas été clairement démontrée.

La raison de l'effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n'est pas complètement connue.

Absorption

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (68 % en moyenne) chez l'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la C_max du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un Tlag jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.

Traitement à fortes doses

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et C_max sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3. Le rapport salive/plasma est de 1,1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.

Elimination

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Populations spéciales de patients

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (80 % en moyenne) chez l'enfant.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle chez l'enfant a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et C_max semblables à celles observées chez l'adulte. L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg chez les enfants.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m² toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d''obésité. L''administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) et inconnue (fréquence impossible à estimer à partir des données disponibles).

Tumeurs bégnines, malignes et non précisées

Leucémie aiguë secondaire .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent:

Le principal effet indésirable lors du traitement par MYLERAN est l'insuffisance médullaire dose dépendante qui se manifeste notamment par une thrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par une agranulocytose.

Rare:

Des aplasies médullaires (parfois irréversibles) ont été rarement rapportées, elles surviennent souvent après un traitement à long terme aux doses conventionnelles mais aussi après des doses élevées.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent:

Effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée et ulcérations buccales à fortes doses.

Rare:

Des effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées ont été rarement signalés lors de l'administration de doses conventionnelles. Ces troubles peuvent être atténués en répartissant le traitement en plusieurs prises.

Inconnue

Hypoplasie dentaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent:

Chez la femme adulte, pour des doses élevées, une insuffisance ovarienne avec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir.

Chez les jeunes filles et les pré-adolescentes: pour des doses élevées, une insuffisance ovarienne sévère et persistante peut se produire pouvant empêcher l'apparition de la puberté.

Chez l'homme, des observations de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été signalées.

Peu fréquent:

Chez la femme adulte, à doses conventionnelles, une insuffisance ovarienne avec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir. Dans de rares cas, la fonction ovarienne est redevenue normale malgré la poursuite du traitement.

Très rare:

Gynécomastie.

Des expériences chez l'animal ont montré que le busulfan a une toxicité sur la reproduction.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La toxicité pulmonaire lors de traitement à hautes doses ou à doses conventionnelles se manifeste par une toux non productive et non spécifique, une dyspnée et une hypoxie avec anomalies physiologiques pulmonaires. La toxicité pulmonaire du MYLERAN peut être aggravée par une radiothérapie ultérieure et/ou par d'autres agents cytotoxiques. La toxicité pulmonaire est de mauvais pronostic en dépit de l'arrêt de MYLERAN.

Fréquent:

Un syndrome de pneumonie idiopathique peut s'observer après utilisation à hautes doses. Il s'agit d'un tableau de pneumonie diffuse non infectieuse qui survient généralement dans les 3 mois après utilisation du busulfan à hautes doses dans la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou autologue.

Une hémorragie alvéolaire diffuse peut être découverte dans certains cas après lavage bronchoalvéolaire.

La radiographie ou le scanner thoracique montre des infiltrats diffus ou focaux non spécifiques. La biopsie montre une pneumonie interstitielle, une atteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose.

Une pneumopathie interstitielle peur survenir à doses conventionnelles et après un traitement prolongé de plusieurs années, et se compliquer d'une fibrose pulmonaire. La survenue de cette toxicité pulmonaire est en général insidieuse mais elle peut être parfois aiguë.

Les caractéristiques histologiques comportent des modifications atypiques de l'épithélium alvéolaire et bronchiolaire, et la présence de cellules géantes avec des noyaux de grande taille, riches en chromatine. L'atteinte pulmonaire peut se compliquer de surinfections.

Des cas d'ossification et de calcification dystrophique du tissu pulmonaire ont également été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Alopécie à fortes doses. Hyperpigmentation.

Rare:

Urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyrie cutanée tardive, éruption cutanée, sécheresse et fragilité excessive de la peau, sécheresse buccale et chéilite. Un syndrome de Sjogren's a été signalé.

La prise d'une forte dose de MYLERAN juste avant une radiothérapie peut augmenter l'intensité de la radiodermite.

L'hyperpigmentation est l'effet cutané le plus fréquent: elle survient chez 5 à 10 % des patients, en particulier chez les sujets ayant la peau brune. Elle est souvent plus marquée au niveau du cou, du thorax, des mamelons, des plis abdominaux et palmaires. Cette hyperpigmentation peut faire partie d'un tableau clinique pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (cf. Troubles généraux et anomalies au site d'administration).

Affections hépatobiliaires

Très fréquent:

Après administration de fortes doses de MYLERAN, en particulier lors de greffe de cellules souches hématopoïétiques, ont été observés hyperbilirubinémie, ictère, syndrome veino-occlusif hépatique et fibrose sinusoïdale centrolobulaire avec atrophie et nécrose hépatocellulaires .

Rare:

Aux doses conventionnelles, MYLERAN paraît dénué de toxicité hépatique significative; quelques cas d'ictère cholestatique et d'anomalies du bilan hépatique ont été toutefois signalés. Une analyse rétrospective de rapports d'autopsie de patients traités par de faibles doses de MYLERAN pendant au moins 2 ans pour une leucémie myéloïde chronique, a mis en évidence une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

Affections oculaires

Rare:

Des altérations du cristallin et des cataractes parfois bilatérales ont été observées. Un amincissement de la cornée a été observé chez un patient qui avait reçu une forte dose de MYLERAN avant une transplantation de moëlle osseuse.

Affections du système nerveux

Rare:

Convulsions chez des patients traités par de fortes doses de MYLERAN, .

Affections cardiaques

Des cas de tamponnade cardiaque ont été observés chez des patients thalassémiques ayant reçu du busulfan et du cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la transplantation médullaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Cystite hémorragique à fortes doses, en association au cyclophosphamide.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Dysplasie épithéliale étendue.

Diverses altérations histologiques et cytologiques dont des dysplasies du col utérin, des dysplasies bronchiques et de divers épithéliums. La plupart de ces anomalies sont survenues après un traitement prolongé; toutefois des altérations transitoires ont été signalées après un traitement court mais à forte dose.

Très rare:

Après traitement prolongé, tableau clinique pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison). Le patient présente une asthénie, une anorexie, une perte de poids, des nausées et vomissements et une hyperpigmentation de la peau, mais il ne présente pas de signes biologiques d'insuffisance surrénalienne, ni d'hyperpigmentation des muqueuses, ni perte des cheveux. Ces symptômes disparaissent parfois à l'arrêt du traitement.

Ce médicament est contre-indiqué :

en cas de résistance antérieure de la maladie au busulfan,

en association avec:

le vaccin contre la fièvre jaune,

la phénytoïne à visée prophylactique .

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l'itraconazole et les vaccins vivants atténués.

A fortes doses, il est déconseillé en association avec le métronidazole .

Grossesse

Comme lors de tout traitement par un cytotoxique, des précautions adéquates de contraception devront être prises si l'un des partenaires est traité par MYLERAN.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le fœtus.

MYLERAN est tératogène chez l'animal et potentiellement tératogène chez l'homme. Quelques rares cas d'anomalies congénitales non nécessairement attribuables au MYLERAN ont été observés. Une exposition pendant le 3^ème trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

Allaitement

Le passage éventuel de MYLERAN ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement est déconseillé chez les mères traitées par MYLERAN.

Symptômes:

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par sa toxicité médullaire dose-limitante .

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelle osseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avec stomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avec succès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas de surdosage. Le traitement sera symptomatique avec transfusion sanguine si nécessaire.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

De plus pour le busulfan (proconvulsivant), associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques au busulfan

Associations déconseillées

+ Itraconazole

Réduction de la clairance du busulfan de 20 %.

Interrompre le traitement par itraconazole pendant 4 jours.

+ Métronidazole

En combinaison avec le métronidazole (1200 mg, administré trois fois par jour à raison de 400 mg), les taux de busulfan ont augmenté d'environ 80% .

Par conséquent, la co-administration du busulfan à fortes doses avec l'itraconazole ou le métronidazole est associée à un risque accru de toxicité du busulfan .

MYLERAN est un cytotoxique particulièrement actif, qui nécessite une stricte surveillance médicale.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire.

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Les patients qui sont simultanément traités avec la dose conventionnelle de busulfan et de l'itraconazole ou du métronidazole doivent faire l'objet d'un suivi rigoureux qui s'attachera à déceler des signes de toxicité due au busulfan. En cas d'usage concomitant de ces agents avec du busulfan, il est recommandé de procéder une fois par semaine à une numération des cellules sanguines

Il est impératif de surveiller attentivement la formule sanguine lors du traitement afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression trop importante et le risque d'aplasie médullaire irréversible.

Chez les patients traités par de fortes doses de Myleran, la prévention des convulsions par benzodiazépines doit être systématique.

En cas de traitement concomitant par l'itraconazole par voie systémique, il est conseillé d'interrompre l'itraconazole pendant 4 jours .

L'administration concomitante de fortes doses de busulfan et de métronidazole est déconseillée. Si elle ne peut être évitée, il conviendra de surveiller les signes de toxicité, notamment muqueux ou hépatique, liés au busulfan .

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.