Résumé des caractéristiques du médicament - CAPTOPRIL

Hypertension : CAPTOPRIL EG est indiqué dans le traitement de l'hypertension.

Insuffisance cardiaque : CAPTOPRIL EG est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique avec dysfonctionnement systolique du ventricule gauche, en association avec des diurétiques et, si nécessaire, des digitaliques et des bêta-bloquants.

Infarctus du myocarde :

Traitement à court terme (4 semaines) : CAPTOPRIL EG est indiqué chez tout patient cliniquement stable dans les 24 heures suivant un infarctus.

Prévention à long terme de l'insuffisance cardiaque symptomatique : CAPTOPRIL EG est indiqué chez les patients cliniquement stables avec dysfonctionnement asymptomatique du ventricule gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %).

Néphropathie diabétique de type 1 : CAPTOPRIL EG est indiqué dans le traitement de la néphropathie diabétique avec macroprotéinurie chez les diabétiques de type 1 .

Le captopril est un inhibiteur compétitif très spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC).

Les effets positifs des IEC découlent essentiellement de l'inhibition du système plasmatique rénine-angiotensine-aldostérone. La rénine est une enzyme endogène formée par les reins et libérée dans la circulation, où elle transforme l'angiotensinogène en angiotensine I, un décapeptide relativement inactif. L'angiotensine I est alors transformée en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine, une peptidyldipeptidase. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui provoque une vasoconstriction des artères, une élévation de la pression artérielle et une augmentation de la sécrétion d'aldostérone par les surrénales. L'inhibition de l'IEC provoque une diminution des taux plasmatiques d'angiotensine II, ce qui entraîne une diminution de l'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Bien que la sécrétion d'aldostérone diminue peu, une légère élévation des taux sériques de potassium est possible, associée à une perte hydrosodée et de liquide. L'arrêt du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une élévation de l'activité rénine plasmatique (ARP).

Une autre fonction de l'enzyme de conversion est la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide kinine vasodépresseur, en métabolites inactifs. Par conséquent, l'inhibition de l'IEC entraîne une activité accrue du système kallicréine-kinine circulant et local, qui contribue à la vasodilatation périphérique par activation du système des prostaglandines : ce mécanisme pourrait contribuer à l'effet antihypertenseur des IEC et est responsable de certains effets indésirables.

La baisse tensionnelle est habituellement maximale 60 à 90 minutes après la prise orale d'une dose unique de captopril. La durée de l'effet est dose-dépendante. La baisse de la pression artérielle peut être progressive ; pour obtenir les effets thérapeutiques maximaux, plusieurs semaines de traitement peuvent être nécessaires. Les effets antihypertenseurs du captopril et des diurétiques thiazidiques sont additifs.

Chez les patients atteints d'hypertension, le captopril abaisse la pression artérielle en position couchée et debout, sans induire une élévation compensatoire de la fréquence cardiaque ni une rétention hydrosodée.

Lors des examens hémodynamiques, le captopril a induit une nette baisse de la résistance vasculaire périphérique. En général, on n'a observé aucune modification cliniquement significative de la perfusion rénale ou du débit de filtration glomérulaire. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur s'est manifesté environ 15 à 30 minutes après la prise orale de captopril ; le pic d'effet a été atteint après 60 à 90 minutes. La baisse maximale de la pression sanguine après ingestion d'une dose bien déterminée de captopril s'observait en général après 3 à 4 semaines. A la dose quotidienne recommandée, l'effet antihypertenseur se maintient, même en cas de traitement prolongé. L'arrêt temporaire du captopril n'entraîne aucune élévation tensionnelle rapide ou excessive (rebond). Le traitement antihypertenseur par le captopril atténue également l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Les examens hémodynamiques réalisés chez des patients avec insuffisance cardiaque ont montré que le captopril réduit la résistance vasculaire systémique périphérique et augmente la capacité veineuse. Ceci s'est traduit par une diminution de la pré-charge et de la post-charge du cœur (diminution de la pression de remplissage ventriculaire). On a également observé une augmentation du débit cardiaque, de l'indice de travail et de la tolérance à l'effort lors d'un traitement par le captopril.

Dans une vaste étude contrôlée contre placebo, conduite chez des patients avec dysfonctionnement ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) après infarctus du myocarde, le captopril (traitement instauré entre le 3^e et le 16^e jour post-infarctus) a allongé la survie et réduit la mortalité cardiovasculaire. Par rapport au placebo, ce dernier effet s'est manifesté par un développement plus lent de l'insuffisance cardiaque symptomatique et un besoin moindre d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Par rapport au placebo, on a également rapporté une baisse du taux de récidives d'infarctus et de revascularisations cardiaques et/ou du besoin de médication concomitante par diurétiques et/ou digitaliques, ou de la nécessité d'augmenter la dose de ces derniers. Une analyse rétrospective a montré que le captopril réduit le nombre de récidives d'infarctus et de procédures de revascularisation (aucun de ces deux aspects n'était un critère de jugement de l'étude).

Une autre vaste étude contrôlée contre placebo, menée chez des patients en post-infarctus, a montré que le captopril (traitement instauré dans les 24 heures suivant l'accident et poursuivi pendant 1 mois) réduit significativement la mortalité à 5 semaines, par rapport au placebo. L'effet positif du captopril sur la mortalité totale restait visible, même à 1 an. On n'a noté aucun effet négatif par rapport à la mortalité précoce au premier jour du traitement.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés, quels que soient l'âge ou le sexe du patient, la localisation de l'infarctus et les traitements simultanés ayant une efficacité prouvée durant la période post-infarctus (thrombolytiques, bêta-bloquants et acide acétylsalicylique).

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Néphropathie diabétique de type 1

Lors d'une étude clinique multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des diabétiques insulinodépendants (type 1), hypertendus ou non, avec protéinurie (l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs était autorisée pour contrôler la pression sanguine), le captopril a réduit significativement (de 51 %) le délai jusqu'au doublement des taux initiaux de créatinine par rapport au placebo ; l'incidence de l'insuffisance rénale terminale (dialyse, transplantation) ou de la mortalité était significativement plus faible sous captopril que sous placebo (51 %). Chez les patients diabétiques avec microalbuminurie, le traitement par le captopril a réduit l'excrétion d'albumine en l'espace de 2 ans.

L'effet d'un traitement par le captopril sur le maintien de la fonction rénale vient s'ajouter aux effets positifs de la baisse tensionnelle.

Le captopril est un médicament actif par voie orale qui ne nécessite aucune biotransformation pour exercer son activité. L'absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sont atteints dans les 60-90 minutes. La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit l'absorption d'environ 30-40 %. Environ 25-30 % du médicament circulant se lient aux protéines plasmatiques.

L'apparente demi-vie d'élimination du captopril inchangé dans le sang est de 2 heures environ. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés dans l'urine dans les 24 heures ; 40-50 % du médicament restent sous forme inchangée et les % restants sont des métabolites disulfides inactifs (captopril disulfide et captopril cystéine disulfide). Une diminution de la fonction rénale peut entraîner une accumulation du médicament. Il convient par conséquent de réduire la dose et/ou d'allonger l'intervalle entre les prises chez ces patients .

Les études animales montrent que le captopril ne traverse pas significativement la barrière hémato-méningée.

Allaitement

Chez douze femmes qui prenaient du captopril par voie orale à raison de 100 mg 3 fois par jour, la concentration maximale dans le lait était en moyenne de 4,7 μg/l et était atteinte 3,8 heures après l'administration. En fonction de ces données, la dose quotidienne maximale qu'un nourrisson recevrait serait inférieure à 0,002 % de la dose absorbée chaque jour par la mère.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : neutropénie/agranulocytose , pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée , anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto immunes et/ou anticorps nucléaires positifs.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : anorexie.

Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie .

Affections psychiatriques

Fréquent : troubles du sommeil.

Très rare : confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

Rare : somnolence, céphalées et paresthésie.

Très rare : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculaire cérébral et syncope.

Affections oculaires

Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques

Rare : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Troubles vasculaires

Rare : hypotension , syndrome de Raynaud, flush, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux sèche et irritative (non productive) et dyspnée.

Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pneumopathie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.

Rare : stomatite / ulcération aphteuse, angiœdème intestinal .

Très rare : glossite, ulcère gastro-duodénal, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rare : insuffisance hépatique et cholestase (incluant l'ictère), hépatite, éventuellement nécrotique, enzymes hépatiques et bilirubine élevées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit avec ou sans rash, rash et alopécie.

Rare : angiœdème .

Très rare : urticaire, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatite exfoliatrice, pemphigoïde bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

Très rare : syndrome néphrotique.

Affection des organes de reproduction et du sein

Très rare : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Rare : douleur thoracique, fatigue, malaise.

Très rare : fièvre.

Comme avec les autres IEC, un syndrome pouvant inclure fièvre, myalgies, arthralgies, néphrite interstitielle, vascularite, rash ou autres manifestations dermatologiques, éosinophilie et un taux de sédimentation élevé a été rapporté.

BIOCHIMIE

Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie, augmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques, baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé dans les cas suivants :

hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion,

antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,

angio-oedème héréditaire / idiopathique,

2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse ,

l'association de CAPTOPRIL BIOGARAN à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml /min/1,73 m²) .

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situations suivantes :

associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium ,

sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,

hyperkaliémie,

grossesse (1^er trimestre),

allaitement.

Grossesse

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse . L'utilisation d'IEC est par ailleurs contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse .

Les données épidémiologiques ne sont pas concluantes quant au risque de tératogénicité consécutif à une exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse ; on ne peut toutefois exclure une faible élévation de ce risque. À moins que la poursuite de la thérapie par IEC paraisse indispensable, les patientes qui souhaitent une grossesse doivent passer à d'autres traitements antihypertenseurs offrant un profil d'innocuité permettant leur utilisation pendant la grossesse.

Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire, une thérapie de rechange devra être instaurée.

On sait que l'exposition à un traitement par IEC pendant les deuxième et troisième trimestres induit chez l'homme une fœtotoxicité (altération de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . Si une exposition à un IEC s'est produite à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une vérification échographique de l'état de la fonction rénale et du crâne est recommandée. Les nourrissons dont la mère a pris un IEC doivent faire l'objet d'une recherche attentive d'une éventuelle hypotension .

Allaitement

Des données pharmacocinétiques limitées révèlent l'existence de très faibles concentrations dans le lait maternel . Bien que ces concentrations semblent dénuées de répercussion clinique, l'utilisation de captopril pendant l'allaitement n'est pas recommandée aux enfants nés avant terme ainsi que pendant les quelques premières semaines qui suivent l'accouchement, du fait du risque théorique d'effets cardiovasculaires et rénaux et du manque d'expérience clinique.

Chez les nourrissons plus âgés, l'utilisation de captopril par une mère qui allaite peut être envisagée si ce traitement lui est indispensable et si l'enfant fait l'objet d'une recherche de tous les effets indésirables possibles.

Les symptômes comprennent l'hypotension sévère, l'état de choc, l'état de stupeur, la bradycardie, les troubles électrolytiques et l'insuffisance rénale.

Si l'ingestion est récente, des mesures permettant d'empêcher l'absorption et accélérer l'élimination doivent être prises (par exemple lavage gastrique et administration d'adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant la prise du médicament).

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en position adaptée au choc, en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doit être traitées par l'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée.

Le captopril est de surcroît hémodialysable.

Médicaments hyperkaliémants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA

Associations contre-indiquées

+ Aliskiren chez le patient diabétique ou insuffisant rénal (DFG < 60ml/min/1.73m²)

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

Associations déconseillées

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'en cas d'hypokaliémie : Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angio-neurotique (angio-oedème).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Sauf s'il existe une hypokaliémie.

Précaution d'emploi

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1g par prise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémient associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Eplérénone

Majoration du risque d'hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé. Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l'association.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d'angio-œdèmes, par réduction de l'activité de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde» à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d'angiœdème .

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d'hyperkaliémie .

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez les patients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs de risque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou en cas d'association de ces facteurs à risque, particulièrement en présence d'une insuffisance rénale pré existante. Certains de ces patients ont présenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseillé d'effectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaire avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite. Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signaler tout signe d'infection (par exemple: maux de gorge, fièvre) et une numération de la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autre traitement concomitant en cause seront interrompus si une neutropénie (granulocyte neutrophiles < 1000/mm3) est détectée ou suspectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Hypersensibilité/angio-œdème (Œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le captopril inclus. Dans de tels cas, le captopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un IEC ne doit pas être envisagée par la suite chez ces patients .

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) .

Angio-œdème intestinal

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez les patients traités par IEC. Ces patients présentent des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas l'angio-œdème intestinal n'est ni précédé d'un angio-œdème de la face ni associé à un taux de C-1 estérase anormal. L'angio-œdème intestinal est diagnostiqué lors d'un scanner abdominal, d'une échographie ou lors d'une intervention chirurgicale.

Les symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. L'angio-oedème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/aphérèse des lipoprotéines (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients hémodialysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à une aphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextrane sulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou de classe de médicament doit être envisagé.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère alors qu'ils recevaient un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmes patients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permis d'éviter ces réactions, mais celles-ci sont réapparues suite à une reprise involontaire. Par conséquent, une surveillance particulière doit être exercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion qui suivent ce type de désensibilisation.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale pré existante ou recevant des doses relativement élevées d'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités par captopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale pré existante ou avait reçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) ou les deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndrome néphrotique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalement régressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuivi ou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté des altérations des paramètres de la fonction rénale, telles que l'urée ou la créatinine.

Une estimation de la protéinurie (¨test bandelette¨ sur les premières urines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement et périodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologie rénale.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .

La prise de ce médicament est déconseillée avec de l'alskiren .

Précautions d'emploi

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. Dans les cas où la prescription d'un IEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Enfant

La tolérance et l'efficacité du captopril chez l'enfant n'ont pas été démontrées par des études contrôlées. Cependant, le captopril a été administré en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieu hospitalier.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance cardiaque, déplétion sodée

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez des patients à tension artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive et de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pression artérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en position allongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée par voie intraveineuse peut être nécessaire.

Sujet âgé

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront être appréciées avant le début du traitement . La dose de départ sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min), la posologie initiale de captopril sera adaptée à la clairance de la créatinine, puis ajustée en fonction de la réponse thérapeutique .

Chez ces malades et ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous ces patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour le captopril.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante et parfois une issue fatale.

On ignore le mécanisme de ce syndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le captopril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, et ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenant d'autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple, l'héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). Si l'administration concomitante de ces produits est considérée comme nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, le captopril peut être utile aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec précaution et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement .

Dans l'hypertension avec maladie rénovasculaire unilatérale, commencer le traitement par de faibles doses (¼ de comprimé à 25 mg) et ne prolonger le traitement que s'il n'existe pas de diminution de la filtration glomérulaire ipsilatérale à la sténose.

Une surveillance accrue de la filtration glomérulaire est à effectuer.

Rétrécissement aortique et mitral/myocardiopathie obstructive/choc cardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou un obstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), et chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Chez les diabétiques anciens et notamment avec néphropathie et neuropathie, le risque d'hyperkaliémie sous IEC est augmenté du fait d'un hypoaldostéronisme fréquent, ce qui doit conduire à une surveillance accrue de la kaliémie.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Spécificité ethnique

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pression artérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes probablement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue.

Les patients noirs qui reçoivent un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque plus élevé d'apparition d'angio-œdème comparé à celui des patients non-noirs.