Résumé des caractéristiques du médicament - CARTIFIT

CARTIFIT est indiqué dans le traitement symptomatique de l'arthrose du genou chez les patients présentant une douleur modérée à sévère.

CARTIFIT comprend du sulfate de chondroïtine, un polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes, et de la glucosamine (sous forme de chlorhydrate), un amino-monosaccharide naturel.

Le sulfate de chondroïtine est le constituant essentiel du cartilage et se lie avec des protéines endogènes pour former des protéoglycanes, conférant au cartilage ses propriétés mécaniques et élastiques. L'effet thérapeutique du sulfate de chondroïtine chez les patients atteints d'arthrose est dû à plusieurs facteurs : anti-inflammatoire [déclenché par l'inhibition de l'interleukine-1β (IL-1β), métalloprotéase-3 (MMP-3) et prostaglandine E2 (PGE2)] ; stimulation des protéoglycanes et de la synthèse de l'acide hyaluronique et inhibition des enzymes protéolytiques du cartilage (y compris la collagénase, l'élastase, la protéoglycanase, la phospholipase A₂, la N-acétylglucosaminidase, etc.) ; inhibition de la translocation nucléaire du facteur nucléaire κB (NF-κB) impliqué dans certains processus inflammatoires chroniques.

La glucosamine est une substance endogène, un constituant des chaînes de polysaccharides de la matrice du cartilage et des glycosaminoglycanes du liquide synovial. Des études in vitro et in vivo ont montré que la glucosamine stimule la synthèse physiologique des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes par les chondrocytes, et la synthèse de l'acide hyaluronique par les synoviocytes. Des études ultérieures ont révélé que la glucosamine peut inhiber la synthèse des radicaux superoxydes et l'activité enzymatique lysosomale, ainsi que les enzymes détruisant le cartilage, telles que la collagénase et la phospholypase A2.

Des études in vitro ont montré que le sulfate de chondroïtine et la glucosamine favorisent le développement d'un nouveau cartilage en stimulant la synthèse du collagène et des protéoglycanes. Cet effet est synergique lorsque les deux médicaments sont administrés simultanément.

Produit combiné:

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le produit combiné.

Sulfate de chondroïtine:

Absorption

Plusieurs études démontrent que la biodisponibilité du sulfate de chondroïtine se situe entre 15 et 24 % de la dose administrée par voie orale. De la partie absorbée du sulfate de chondroïtine, 10 % est sous forme de sulfate de chondroïtine et 90 % sous forme de dérivés dépolymérisés de poids moléculaire inférieur, compatibles avec l'effet de premier passage hépatique. Après administration orale, la concentration maximale de sulfate de chondroïtine dans le sang est atteinte au bout d'environ 4 heures.

Distribution

Dans le sang, 85 % du sulfate de chondroïtine et de ses dérivés dépolymérisés sont liés à plusieurs protéines plasmatiques. Le volume de distribution du sulfate de chondroïtine est relativement faible (environ 0,3 l/kg). Chez l'humain, le sulfate de chondroïtine montre une affinité pour le tissu articulaire. Chez le rat, en plus du tissu articulaire, le sulfate de chondroïtine présente une affinité pour la paroi de l'intestin grêle, le foie, le cerveau et les reins.

Biotransformation

Au moins 90 % de la dose administrée de sulfate de chondroïtine est d'abord métabolisée par des sulfatases lysosomales, puis dépolymérisée par des hyaluronidases, des b-glucuronidases et des b-N-acétylhexosaminidases. Le foie, les reins et d'autres organes interviennent dans le processus de dépolymérisation du sulfate de chondroïtine. Aucune interaction métabolique avec d'autres médicaments n'a été décrite. Le sulfate de chondroïtine n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

La clairance systémique du sulfate de chondroïtine est de 30,5 ml/min ou de 0,43 ml/min/kg. La demi-vie est comprise entre 5 et 15 heures, selon le protocole expérimental. Le sulfate de chondroïtine et ses dérivés dépolymérisés sont principalement éliminés par les reins.

Linéarité/non-linéarité

Le sulfate de chondroïtine montre une cinétique de premier ordre pour des doses uniques atteignant 3 000 mg. Des doses multiples de 800 mg chez les patients atteints d'arthrose ne modifient pas la cinétique du sulfate de chondroïtine.

Glucosamine:

Deux sels de glucosamine, chlorhydrate et sulfate, ont été utilisés thérapeutiquement et sont considérés comme des promédicaments : les deux sels se dissolvent complètement dans l'estomac où ils sont convertis en base libre de glucosamine et sont facilement disponibles pour l'absorption dans l'intestin grêle.

Absorption

Après administration orale, environ 90 % du sulfate de glucosamine administré est absorbé dans le tube digestif.

Distribution, biotransformation

Aucune information n'est disponible sur les autres paramètres pharmacocinétiques chez l'humain, mais ceux-ci ont été largement étudiés chez le rat et le chien, en utilisant la 14C glucosamine uniformément marquée.

La 14C glucosamine libre disparaît rapidement du plasma et, simultanément, la radioactivité est incorporée dans les globulines plasmatiques, le foie et les reins, ainsi que dans les tissus articulaires, où les concentrations sont plus élevées que dans le sang.

Élimination

Environ 5 % de la glucosamine est excrétée dans les urines au cours des 48 heures qui suivent l'administration orale. La majeure partie de la glucosamine administrée par voie orale est métabolisée dans les tissus et éliminée sous forme de CO₂ dans l'air expiré.

Linéarité/non-linéarité

L'administration quotidienne répétée de sulfate de ¹⁴C glucosamine marqué montre que le médicament atteint un niveau stable dans le sang le troisième jour d'administration et ne s'accumule pas par la suite.

Études chez l'humain

La pharmacocinétique du sulfate de ¹⁴C glucosamine a été étudiée chez des sujets masculins volontaires sains avec une dose unique administrée par voie intraveineuse (IV), par voie intramusculaire (IM) ou par voie orale. Après l'administration orale, de la glucosamine libre n'a pas été détectée dans le plasma. La radioactivité incorporée dans les protéines plasmatiques a suivi des schémas pharmacocinétiques similaires à ceux obtenus après administration IV et IM, mais ses concentrations dans le plasma ont été inférieures à celles obtenues après l'administration parentérale, probablement en raison d'un effet de premier passage hépatique.

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans le cadre de l'étude GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial), étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et par témoin actif, 317 patients ont été traités par une association de sulfate de chondroïtine et de chlorhydrate de glucosamine, la plupart des effets indésirables s'étant avérés de nature bénigne et passagère.

Les effets indésirables survenus chez au moins deux patients dans cette étude, considérés comme étant éventuellement liés à l'association sulfate de chondroïtine et chlorhydrate de glucosamine, sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Recherches

Rare: augmentation des enzymes hépatiques, analyse d'urine anormale.

Infections et infestations

Rare: infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée.

Rare: dysgueusie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, nausées, dyspepsie, flatulence.

Rare: reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale supérieure, constipation, gêne abdominale, distension abdominale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: fatigue.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: crampes musculaires, douleur aux extrémités.

Les évènements indésirables inclus dans le résumé des caractéristiques du produit du sulfate de chondroïtine sont énumérés ci-dessous, classés par classes de systèmes d'organes.

Affections du système immunitaire

Très rare: hypersensibilité.

Affections gastro-intestinales

Rare: nausées, troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rare: œdème, rétention liquidienne.

Les évènements indésirables inclus dans le résumé des caractéristiques du produit du chlorhydrate de glucosamine sont énumérés ci-dessous, classés par classes de systèmes d'organes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: éruption cutanée, prurit, rougeurs.

Fréquence indéterminée: angioedème, urticaire.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée.

Fréquence indéterminée: vertiges.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, douleur abdominale, dyspepsie, diarrhée, constipation.

Fréquence indéterminée: vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée: œdème, œdème périphérique, fatigue.

CARTIFIT ne doit pas être administré aux patients allergiques aux crustacés car l'une des substances actives (la glucosamine) est extraite de ceux-ci.

Grossesse

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation du sulfate de chondroïtine et de la glucosamine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas fourni de données suffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage du sulfate de chondroïtine ou de la glucosamine dans le lait maternel. L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée en raison de l'absence de données sur la sécurité du nourrisson.

Aucun cas de surdosage n'a été signalé.

Les signes et symptômes d'un surdosage accidentel ou volontaire en glucosamine peuvent inclure des céphalées, des vertiges, une désorientation, des arthralgies, des nausées, des vomissements et de la diarrhée.

Au cours des études cliniques, un sujet jeune et sain sur cinq a eu des maux de tête après une perfusion de jusqu'à 30 g de glucosamine. Un cas de surdosage a été signalé chez une fillette de 12 ans qui avait pris, par voie orale, 28 g de chlorhydrate de glucosamine. Elle a présenté des arthralgies, des vomissements et une désorientation. La patiente s'est totalement rétablie.

En cas de surdosage, le traitement doit être interrompu et les mesures habituelles doivent être mises en œuvre selon les besoins.

D'après les résultats des études sur la toxicité aiguë et chronique, aucun symptôme toxique n'est prévu, même à fortes doses.

Aucune étude sur l'interaction entre la glucosamine et la chondroïtine n'a été réalisée.

Chez le rat et à des doses bien supérieures à celles recommandées (50 mg/kg/jour, soit 4 000 mg/jour chez l'humain), un léger effet anticoagulant du sulfate de chondroïtine a été observé. Cet effet devra être pris en compte lors de l'utilisation concomitante avec des médicaments anticoagulants (acide acétylsalicylique, dipyridamole, clopidogrel, ditazole, triflusal et ticlopidine). Néanmoins, aucun effet anticoagulant n'a été détecté ni à partir de la recherche clinique ni de la pratique en pharmacovigilance avec la dose recommandée de sulfate de chondroïtine.

Les données sur d'éventuelles interactions médicamenteuses avec la glucosamine sont limitées, mais une augmentation de l'INR a été rapportée en cas de co-administration avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale. Les patients traités par des antagonistes de la vitamine K par voie orale doivent donc être surveillés de près lorsqu'ils commencent ou terminent un traitement à base de glucosamine.

La glucosamine peut augmenter l'absorption et la concentration sérique des tétracyclines et peut réduire l'absorption de la pénicilline et du chloramphénicol.

Chez les patients présentant une intolérance au glucose, il est recommandé de contrôler les taux de glucose sanguin et, si nécessaire, les besoins en insuline avant le début du traitement et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Insuffisance cardiaque ou rénale:

Certains cas d'œdème ou de rétention de liquides ont été très rarement (< 1/10 000) signalés chez les patients traités par le sulfate de chondroïtine. Ce phénomène peut être attribué à l'effet osmotique du sulfate de chondroïtine.