Résumé des caractéristiques du médicament - CARVEDILOL

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d'éjection ≤ 35 %), en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique.

Dans un programme d'études cliniques, chez des patients en insuffisance cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois de 50 %, IC95 % [33 % - 75 %] .

Dans l'étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 1 an de 35 %, IC95 % [19 % - 48 %] .

Le carvédilol se caractérise par une composante bêtabloquante et une composante alpha-bloquante.

Il ne possède pas d'activité sympathomimétique intrinsèque mais a comme le propranolol un effet stabilisant de membrane.

Le carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères.

Le carvédilol possède expérimentalement des propriétés antioxydantes.

La signification clinique de cette propriété dans le traitement de l'insuffisance cardiaque n'est pas établie.

Les études pharmacodynamiques dans l'insuffisance cardiaque congestive, ont montré une diminution des pré et post-charges ventriculaires, une augmentation de la fraction d'éjection, et une diminution de la taille du ventricule gauche.

Dans un programme d'études cliniques menées dans l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classes II et III-NYHA) avec fonction systolique ventriculaire réduite (fraction d'éjection ≤ 35 %), d'étiologie ischémique ou non ischémique, le carvédilol associé au traitement conventionnel comportant inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques et éventuellement digitaliques, a entraîné par rapport au placebo, selon les résultats présentés après 6 mois de traitement :

une réduction de la mortalité toutes causes de 50 % à 6 mois, ce qui correspond à 45 décès évités pour 1000 patients traités pendant 6 mois. A noter que la majorité des décès étaient d'origine cardio-vasculaire et ont concerné pour un tiers d'entre eux les patients âgés de plus de 70 ans ;

une diminution du nombre d'hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Les résultats observés ont été les plus significatifs à la dose de 25 mg deux fois par jour.

Une étude (COPERNICUS) multicentrique, randomisée en double insu versus placebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaque sévère stable (fraction d'éjection < 25 %), d'origine ischémique ou non ischémique, définie par l'absence de signes d'inflation hydrique (œdèmes, ascite, râles pulmonaires de stase) et ne nécessitant pas de traitement inotrope ou vasodilatateur par voie veineuse. Le traitement conventionnel associé durant l'essai comportait dans la majorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et un digitalique. De plus, 29 % des patients recevaient un traitement par spironolactone.

Le critère principal était la mortalité totale. 2 289 patients (âge moyen 63 ans) ont été randomisés (1 156 patients sous carvédilol, 1 133 sous placebo). L'étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d'une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par carvédilol après 2 ans et demi de suivi. 190 décès (16.8 %) ont été observés dans le groupe placebo et 130 (11.2 %) dans le groupe carvédilol (diminution du risque de 35 %, IC 95 % [19 % - 48 %], p = 0.00013). Cette différence s'explique essentiellement par une réduction significative de l'incidence des morts subites (4,2 % au lieu de 7,8 %, diminution du risque de 41 %). Une diminution significative de la mortalité ou des hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque, de la mortalité ou des hospitalisations pour causes cardiovasculaires et de la mortalité ou des hospitalisations toute cause a été également observée.

Durant l'initiation du traitement, il n'y avait pas de différence d'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les 2 groupes de traitement.

Parmi les événements indésirables, les événements secondaires à une vasodilatation ont été plus fréquents dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo : vertiges : 19,3 % vs 12,3 %, hypotension : 9,7 % vs 5,0 % et syncopes : 4,5 % vs 2,3 % respectivement pendant les 3 premiers mois. Durant le reste de l'étude, l'incidence de ces événements a été similaire entre les deux groupes.

Caractéristiques générales

La biodisponibilité absolue du carvédilol chez l'homme est d'environ 25%.

La concentration maximale est observée environ 1,5 heure après administration orale.

Il existe une relation linéaire entre la dose et la concentration sérique.

L'effet de premier passage hépatique est important après administration orale (60 à 75 %).

La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité ou la concentration sérique maximale, bien que le temps nécessaire pour atteindre cette dernière soit allongé.

Le carvédilol est fortement lipophile, le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution varie de 1,5 à 2 L/kg.

Dans toutes les espèces animales étudiées comme chez l'homme, le carvédilol subit un métabolisme très important aboutissant à un grand nombre de métabolites, éliminés principalement par la bile.

La glucuroconjugaison constitue l'une des réactions principales. La déméthylation et l'hydroxylation du groupement phénolique produisent trois métabolites actifs inhibiteurs des bêta-récepteurs. Comparés au carvédilol, les trois métabolites actifs possèdent une faible activité vasodilatatrice.

Leurs concentrations chez l'homme sont environ 10 fois plus faibles que celle de la substance mère.

La demi-vie d'élimination du carvédilol est de 6 à 10 heures. L'élimination est principalement biliaire. Les fèces constituent la principale voie d'excrétion, une faible proportion étant également éliminée par le rein sous forme de métabolites divers.

Caractéristiques chez les patients

La pharmacocinétique du carvédilol varie en fonction de l'âge du patient; les concentrations plasmatiques sont augmentées d'environ 50% au-dessus de 65 ans, par rapport au sujet plus jeune .

La biodisponibilité du carvédilol est quatre fois plus importante, les concentrations plasmatiques maximales cinq fois plus élevées et l'exposition au carvédilol (aire sous la courbe) augmentée de 6 à 8 fois en cas de cirrhose hépatique .

). Carvédilol doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des réactions cutanées sévères qui lui sont possiblement attribuables.

Psoriasis

L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents de psoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapport bénéfice/risque.

Phéochromocytome

Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement par alpha-bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de tout bêta-bloquant.

Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha et bêta-bloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans ces conditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles d'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol du fait de son activité alpha-bloquante puisse empêcher de tels symptômes, il n'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor de Prinzmetal.

Syndromes de sevrage

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique. L'arrêt du carvédilol doit être fait progressivement (sur une période de deux semaines).

Thrombocytopénie

Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie .

Lentilles de contact

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque de réduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Médicaments entraînant une bradycardie : la bradycardie peut être induite par l'administration concomitante de plusieurs médicaments : notamment des antiarythmiques de classe IA (inhibiteurs de canaux sodiques), des antiarythmiques de classe II (bêta-bloquants), des antiarythmiques de classe III (inhibiteurs de canaux potassiques), des inhibiteurs de canaux calciques, des digitaliques, de la pilocarpine, et des anticholinestérasiques.

Associations contre-indiquées

Cimétidine

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoire gastrique.

Antiarythmiques de la classe I : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, hydroquinidine mexiletine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïne)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).

Antihypertenseurs centraux : clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêtabloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

(L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants)

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement .

Anticholinestérasiques : galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Insuline, sufamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine .

Médicaments donnant des torsades de pointes : (amiodarone, amisulpride, arsenieux, bépridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron IV, dropéridol, érythromycine IV, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, ibutilide, levomepromazine, lumefantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifène, vandétanib, vincamine IV, zuclopenthixol) (avec le disopyramide, l'hydroquinidine et la quinidine voir aussi Associations contre-indiquées, et avec le bépridil voir aussi associations déconseillées)

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêta-bloquant.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

Associations à prendre en compte

Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Ciclosporine

Une réduction de la dose orale de ciclosporine de l'ordre de 10 à 20% est nécessaire. Une surveillance attentive des concentrations de ciclosporine est recommandée en raison de la forte variabilité individuelle, afin d'adapter la dose de ciclosporine.

En cas d'administration par voie intraveineuse, aucune interaction n'est attendue avec le carvédilol.

Dépléteurs des catécholamines

Les patients traités à la fois avec une substance ayant des propriétés b-bloquantes et un médicament susceptible de réduire les catécholamines tels que la réserpine et les IMAO, doivent faire l'objet d'une attention particulière en vue d'une détection précoce des signes d' hypotension et/ou de bradycardie sévère.

Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Fluoxétine et paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du carvédilol avec notamment bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par l'antidépresseur. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du carvédilol pendant la durée du traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces .

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie, mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus. Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut résulter en une mort foetale intra-utérine ainsi qu'en un accouchement immature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait .

Des études chez l'animal ont démontré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des études sur l'animal ont mis en évidence une altération de la fertilité . Le risque potentiel sur l'homme n'est pas connu.

Comme il est de règle pour tous les médicaments modifiant la pression artérielle, on doit prévenir les patients de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines, s'ils présentent des étourdissements ou symptômes analogues sous traitement. Ceci s'applique particulièrement au début du traitement ou lorsque celui-ci est modifié ou encore en cas d'association avec l'alcool.

patients ayant une insuffisance cardiaque sévère décompensée, avec signes de surcharge hydrique (œdèmes, ascite, râles pulmonaires de stase), et/ou nécessitant un traitement par inotrope positif ou vasodilatateur par voie veineuse,

signes cliniques de dysfonctionnement hépatique ,

blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés (sauf si un pacemaker permanent est en place),

bradycardie sévère (< 55 contractions par minute),

maladie du sinus cardiaque (y compris bloc sino-auriculaire),

hypotension sévère (pression systolique < 85 mmHg),

choc cardiogénique,

asthme sévère, broncho-pneumopathies chroniques obstructives sévères, antécédent de bronchospasme sévères,

antécédent de réaction anaphylactique,

phénomènes de Raynaud et troubles circulatoires périphériques ,

association à la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j ,

association aux antiarythmiques de la classe I sauf lidocaïne.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec le fingolimod, les antagonistes du calcium, les antihypertenseurs centraux et au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Grossesse

Il n'y a pas d'expérience clinique adéquate avec le carvédilol chez les femmes enceintes.

Les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement et le développement post-natal . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut entraîner une mort fœtale in utero, une fausse couche ou un accouchement prématuré. En outre, les effets indésirables (en particulier hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le foetus et le nouveau-né.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né dans la période postnatale : une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie.

Il peut survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, le carvédilol ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus. Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut résulter en une mort fœtale intra-utérine ainsi qu'en un accouchement immature et prématuré.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait .

Des études chez l'animal ont démontré que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, cependant il n'a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des études sur l'animal ont mis en évidence une altération de la fertilité . Le risque potentiel sur l'homme n'est pas connu.

En cas de surdosage peuvent survenir: hypotension sévère, bradycardie, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Des problèmes respiratoires, bronchospasmes, vomissements, troubles de la conscience et convulsions généralisées peuvent également être observés.

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés par des soins intensifs, si nécessaire. Les traitements suivants peuvent être employés:

atropine: 0,5 à 2 mg IV (en cas de bradycardie excessive),

glucagon: d'abord 1 à 10 mg IV, puis 2 à 5 mg/h en perfusion continue (pour assister la fonction cardio-vasculaire),

sympathomimétiques, suivant le poids corporel et l'effet: dobutamine, isoprénaline, orciprénaline ou adrénaline.

Si le profil d'intoxication est dominé par la vasodilatation périphérique, la noradrénaline doit être administrée avec surveillance continue de l'état circulatoire.

En cas de bradycardie résistante au médicament, l'implantation d'un stimulateur cardiaque est nécessaire.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou, si cette forme d'administration est inefficace, en IV) ou de l'aminophylline IV doivent être donnés. En cas de convulsion, une lente injection IV de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Remarque: en cas d'intoxication sévère avec symptômes de choc, le traitement de soutien avec antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car, la demi-vie d'élimination du carvédilol étant assez longue, la redistribution du médicament depuis les compartiments profonds est possible. La durée du traitement antidote dépend de l'importance du surdosage; le traitement d'assistance doit donc être poursuivi jusqu'au rétablissement du patient.

Médicaments entraînant une bradycardie : la bradycardie peut être induite par l'administration concomitante de plusieurs médicaments : notamment des antiarythmiques de classe IA (inhibiteurs de canaux sodiques), des antiarythmiques de classe II (bêta-bloquants), des antiarythmiques de classe III (inhibiteurs de canaux potassiques), des inhibiteurs de canaux calciques, des digitaliques, de la pilocarpine, et des anticholinestérasiques.

Associations contre-indiquées

Cimétidine

Augmentation des concentrations du carvédilol pouvant être préjudiciables dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque par diminution de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Utiliser un autre anti-sécrétoire gastrique.

Antiarythmiques de la classe I : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, hydroquinidine mexiletine, propafenone, quinidine (sauf lidocaïne)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

Antagonistes du calcium : diltiazem, vérapamil et bépridil

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).

Antihypertenseurs centraux : clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêtabloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive.

Surveillance clinique et ECG régulière.

Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

(L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants)

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal.

Informer l'anesthésiste de ce traitement .

Anticholinestérasiques : galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Insuline, sufamides hypoglycémiants, glinides, gliptines

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine .

Médicaments donnant des torsades de pointes : (amiodarone, amisulpride, arsenieux, bépridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron IV, dropéridol, érythromycine IV, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, ibutilide, levomepromazine, lumefantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine IV, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifène, vandétanib, vincamine IV, zuclopenthixol) (avec le disopyramide, l'hydroquinidine et la quinidine voir aussi Associations contre-indiquées, et avec le bépridil voir aussi associations déconseillées)

Risque majoré de torsades de pointes, par effet bradycardisant du bêta-bloquant.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques du carvédilol, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie du carvédilol pendant le traitement par rifampicine. A l'arrêt de la rifampicine, risque de remontée importante des concentrations plasmatiques de carvédilol imposant une réduction posologique et une surveillance clinique étroite.

Associations à prendre en compte

Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Digitaliques

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

Lidocaïne

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Ciclosporine

Une réduction de la dose orale de ciclosporine de l'ordre de 10 à 20% est nécessaire. Une surveillance attentive des concentrations de ciclosporine est recommandée en raison de la forte variabilité individuelle, afin d'adapter la dose de ciclosporine.

En cas d'administration par voie intraveineuse, aucune interaction n'est attendue avec le carvédilol.

Dépléteurs des catécholamines

Les patients traités à la fois avec une substance ayant des propriétés b-bloquantes et un médicament susceptible de réduire les catécholamines tels que la réserpine et les IMAO, doivent faire l'objet d'une attention particulière en vue d'une détection précoce des signes d' hypotension et/ou de bradycardie sévère.

Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Fluoxétine et paroxétine

Risque de majoration des effets indésirables du carvédilol avec notamment bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par l'antidépresseur. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du carvédilol pendant la durée du traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

Mises en garde spéciales

La prise de ce médicament est déconseillée avec les antagonistes calciques bépridil, diltiazem et vérapamil, et les antihypertenseurs centraux et au cours de l'allaitement.

Précautions d'emploi

Modalités de surveillance du traitement :

après la première administration : surveillance clinique toutes les heures pendant un minimum de 3 heures : pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique (signes d'intolérance : vertiges, malaise...), électrocardiogramme au cours de la 3ème heure de surveillance.

au cours de la première semaine de traitement : pouls, pression artérielle couchée et debout, électrocardiogramme, recherche de signes de décompensation.

à chaque augmentation de dose : pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire,

une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque et de l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.

Si surviennent sous traitement au long cours :

une hypotension : réduire la dose de carvédilol à la posologie immédiatement inférieure, voire arrêter le traitement.

une décompensation de l'insuffisance cardiaque, adapter les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque, et éventuellement réduire également la dose de carvédilol voire interrompre le traitement si nécessaire.

Insuffisance cardiaque congestive chronique :

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de la défaillance cardiaque ou une rétention liquidienne est possible pendant l'ajustement progressif de la dose de carvédilol. En cas de survenue de tels symptômes, les diurétiques doivent être augmentés et la dose de carvédilol ne doit pas l'être tant qu'un état clinique stable n'a pas été rétabli. II peut être parfois nécessaire de diminuer la dose de carvédilol ou, dans de rares cas, de l'interrompre temporairement. De tels épisodes n'excluent pas de reprendre ultérieurement avec succès l'ajustement de dose du carvédilol. Le carvédilol doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec les digitaliques car ces deux médicaments ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire.

Surveillance de la fonction rénale :

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive avec faible pression artérielle (PA systolique < 100 mmHg) , une cardiopathie ischémique, une atteinte vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.

Chez les patients présentant ces facteurs de risque, la fonction rénale doit être surveillée, particulièrement pendant la période d'augmentation de la dose de carvédilol.

Le traitement doit être interrompu ou la dose réduite en cas d'aggravation de la fonction rénale.

Dysfonction ventriculaire gauche après infarctus aigu du myocarde :

Avant l'instauration du traitement par le carvédilol, l'état clinique du patient doit être stable et un inhibiteur de I' enzyme de conversion doit avoir été administré depuis au moins 48 heures ; la dose de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être stabilisée pendant au moins les 24 heures précédentes.

Broncho-pneumopathie chronique obstructive :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec composante spastique qui ne prennent pas de traitement oral ou inhalé et uniquement si le bénéfice éventuel excède les risques potentiels.

Chez les patients ayant tendance aux bronchospasmes, une insuffisance respiratoire aigüe peut se produire à la suite d'une augmentation éventuelle de la résistance des voies aériennes. Une surveillance étroite des patients est nécessaire lors de l'instauration et pendant l'augmentation de la dose de carvédilol, celle-ci devant être diminuée en cas d'observation d'un bronchospasme pendant le traitement.

Insuffisance hépatique :

Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients présentant des signes cliniques de dysfonction hépatique . Une étude de pharmacocinétique chez des patients présentant une cirrhose hépatique a montré que l'exposition au carvédilol (aire sous la courbe) a augmenté de 6 à 8 fois chez les patients avec insuffisance hépatique comparés aux sujets sains.

Sujet diabétique :

Une attention particulière est nécessaire lors de l'administration du carvédilol à des patients présentant un diabète sucré, les signes et symptômes précoces d'une hypoglycémie aiguë risquant d'être masqués ou atténués.

Une surveillance régulière de la glycémie est donc recommandée chez les diabétiques au moment de l'initiation du traitement par le carvédilol ou à l'augmentation de posologie. Le traitement hypoglycémique doit être ajusté en conséquence .

Troubles vasculaires périphériques :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles vasculaires périphériques car les bêta-bloquants peuvent accélérer ou aggraver les symptômes de l'insuffisance artérielle.

Phénomènes de Raynaud :

Le carvédilol doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques, tels que les phénomènes de Raynaud, car les symptômes peuvent être exacerbés.

Thyrotoxicose :

Le carvédilol peut masquer les symptômes de la thyrotoxicose.

Anesthésie générale et intervention chirurgicale majeure :

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifs synergiques du carvédilol et des produits anesthésiques .

Chez les malades atteints d'insuffisance coronaire grave, tout comme chez les patients insuffisants cardiaques traités au long cours par carvédilol, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patient reçoit un bêta-bloquant.

Bradycardie :

Si le rythme cardiaque diminue au-dessous de 55 battements par minute, le traitement par carvédilol doit être diminué .

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré :

Utiliser le carvédilol avec prudence chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Hypersensibilité :

Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves ou suivant un traitement de désensibilisation, car les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité envers les allergènes ainsi que la sévérité des réactions d'hypersensibilité.

Réactions cutanées sévères :

De très rares cas de réactions cutanées sévères tels que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell ont été rapportés en cours de traitement avec carvédilol . Carvédilol doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des réactions cutanées sévères qui lui sont possiblement attribuables.

Psoriasis :

L'administration de carvédilol aux patients ayant des antécédents de psoriasis ne doit être décidée qu'après examen du rapport bénéfice/risque.

Phéochromocytome :

Chez les patients ayant un phéochromocytome, un traitement par alpha-bloquant devrait être initié préalablement à l'utilisation de tout bêta-bloquant.

Bien que le carvédilol possède une activité pharmacologique alpha et bêta-bloquante, il n'y a pas d'expérience de son utilisation dans ces conditions. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles d'avoir un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal :

Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients ayant un angor de Prinzmetal. Bien que le carvédilol du fait de son activité alpha-bloquante puisse empêcher de tels symptômes, il n'existe pas d'expérience avec le carvédilol chez ces patients. La prudence est donc recommandée chez les patients susceptibles de présenter un angor de Prinzmetal.

Syndromes de sevrage :

Ne pas interrompre brutalement le traitement, particulièrement chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique. L'arrêt du carvédilol doit être fait progressivement (sur une période de deux semaines).

Thrombocytopénie :

Le traitement par carvédilol est déconseillé chez les patients ayant des antécédents de thrombocytopénie .

Lentilles de contact :

Les porteurs de lentilles de contact doivent être avertis d'un risque de réduction de la sécrétion lacrymale.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).