Résumé des caractéristiques du médicament - CHOLURSO

Cholangite biliaire primitive.

Cholangite sclérosante primitive.

Cholestase chronique de la mucoviscidose.

Cholestase intrahépatique familiale progressive de type III.

Cholestase gravidique symptomatique.

Lithiase biliaire du syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholethiasis).

Lithiase biliaire cholestérolique symptomatique : au sein d'une vésicule non scléro-atrophique, à paroi normale, symptomatique, chez les patients présentant une contre-indication à la chirurgie.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire naturel présent en très faible quantité chez l'homme. Contrairement aux acides biliaires endogènes (acide chénodésoxycholique, cholique, déoxycholique et lithocholique), l'acide ursodésoxycholique est très hydrophile et dépourvu de propriétés détergentes.

L'acide ursodésoxycholique exerce un effet sur la circulation entérohépatique des acides biliaires endogènes : augmentation de leur sécrétion biliaire, inhibition de leur réabsorption active par l'intestin, diminution de leur concentration sanguine.

L'administration orale d'acide ursodésoxycholique chez l'homme modifie la composition de la bile en acides biliaires, l'acide ursodésoxycholique devient l'acide biliaire principal et remplace les acides biliaires hydrophobes endogènes potentiellement toxiques pour les hépatocytes et les cholangiocytes, en facilitant leur élimination.

En modifiant la composition de la bile et des sels biliaires hydrophobes, l'acide ursodésoxycholique protège les hépatocytes et les cholangiocytes de la cytotoxicité des acides biliaires endogènes et inhibe l'apoptose des hépatocytes. Ces effets, démontrés expérimentalement, peuvent contribuer à expliquer le rôle préventif de l'acide ursodésoxycholique sur le développement de la fibrose, notamment dans la cholangite biliaire primitive.

Dans la cholangite biliaire primitive, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines et LDL cholestérol et exerce un effet protecteur sur l'évolution de la pathologie lorsqu'il est administré précocement.

Dans la cholangite sclérosante primitive, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, phosphatases alcalines sans effet prouvé sur l'évolution de la pathologie.

Dans la cholestase chronique de la mucoviscidose, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT, ALAT, γGT et phosphatases alcalines.

Dans la cholestase gravidique, l'AUDC diminue les taux sériques des ASAT, ALAT, bilirubine et acides biliaires totaux et permet la régression du prurit.

Dans la cholestase intrahépatique familiale progressive de type III et la lithiase biliaire du syndrome LPAC, l'AUDC diminue les taux sériques des γGT et des acides biliaires. Ces pathologies sont souvent dues aux mutations du gène ABCB4 codant pour le transporteur canaliculaire des phospholipides ABCB4/MDR3.

L'acide ursodésoxycholique est absorbé passivement au niveau de l'intestin grêle. Son absorption dépend de la dissolution par solubilisation dans les micelles mixtes d'acides biliaires endogènes. L'extraction hépatique du premier passage est de 50 % à 60 %. Au niveau du foie, l'acide ursodésoxycholique est conjugué à la glycine et à la taurine. Pour des doses ingérées de 10 à 15 mg/kg/jour, l'acide ursodésoxycholique constitue 50 % à 70 % de l'ensemble des acides biliaires circulants.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 3 à 5 jours.

L'acide ursodésoxycholique est principalement excrété avec les selles, la voie rénale étant une voie mineure d'élimination.

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000) y compris les cas isolés. Les effets très fréquents et fréquents ont généralement été décrits dans les essais cliniques. Les effets indésirables rares et très rares sont généralement issus des notifications spontanées après commercialisation.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : selles pâteuses, diarrhée.

Très rare : douleur de l'hypochondre droit lors du traitement d'une cholangite biliaire primitive.

Troubles hépatobiliaires

Très rares : calculs biliaires calcifiés, décompensation de cirrhose hépatique partiellement régressive à l'arrêt du traitement, en cas d'instauration du traitement d'une cholangite biliaire primitive à un stade avancé .

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : urticaire.

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

cholécystite aigüe,

angiocholite,

obstruction des voies biliaires,

vésicule biliaire scléro-atrophique,

Grossesse

Compte tenu des données cliniques limitées d'exposition au cours du 1^er trimestre de la grossesse, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est envisageable si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique. Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique est possible en raison de données cliniques plus nombreuses.

Allaitement

Il y a très peu de données publiées sur l'acide ursodésoxycholique et l'allaitement mais aucun événement n'est signalé à ce jour chez un petit effectif d'enfants allaités. L'utilisation pendant l'allaitement est donc envisageable.

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentation de la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue et son excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est peu probable.

Associations déconseillées

Colestyramine

Diminution de l'effet des acides biliaires qui sont fixés par la colestyramine et éliminés. La prise de colestyramine doit être séparée de celle de l'acide ursodésoxycholique d'un intervalle de temps de 4 heures .

Associations à prendre en compte

Ciclosporine

Risque de variation des concentrations sanguines de ciclosporine.

En cas d'administration conjointe de colestyramine pour traiter le prurit, il conviendra de respecter un intervalle de 4 heures au minimum entre la prise de colestyramine et celle d'acide ursodésoxycholique .

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les tests fonctionnels hépatiques (ASAT, ALAT, Gamma GT) doivent être contrôlés toutes les 4 semaines puis tous les 3 mois. Outre l'identification des patients répondeurs et non répondeurs, cette surveillance permettra la détection précoce d'une éventuelle dégradation de la fonction hépatique, notamment chez les patients avec Cholangite Biliaire Primitive mis sous traitement à un stade avancé de la maladie.

Il est recommandé de diminuer la posologie en cas de survenue de diarrhée.

Dans la lithiase biliaire cholestérolique : l'efficacité du traitement doit être vérifiée par échographie. Il est conseillé d'arrêter le traitement en l'absence d'efficacité au bout du 6ème mois.