Résumé des caractéristiques du médicament - URSOLVAN

Lithiase biliaire cholestérolique

Lithiases vésiculaires pauci ou asymptomatiques, radiotransparentes, d'un diamètre inférieur à 15 mm, au sein d'une vésicule fonctionnelle (attestée par cholécystographie orale), chez les patients présentant une contre-indication majeure à la chirurgie.

Hépatopathies cholestatiques chroniques

En particulier cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante, atteinte hépatique de la mucoviscidose.

Population pédiatrique

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans.

L'acide ursodésoxycholique est le 7-béta épimère de l'acide chénodésoxycholique. C'est un acide biliaire physiologiquement présent dans la bile humaine, où il représente un faible pourcentage des acides biliaires totaux.

L'acide ursodésoxycholique augmente la capacité de solubilisation du cholesterol par la bile chez l'homme, transformant la bile lithogénique en bile non-lithogénique. Plusieurs mécanismes d'action sont connus pour expliquer cette action de l'acide ursodésoxycholique : diminution de la sécrétion de cholesterol dans la bile par réduction de l'absorption intestinale du cholesterol lui-même et de sa synthèse hépatique ; Augmentation de la quantité totale d'acides biliaires favorisant la solubilisation micellaire du cholestérol ; Dissolution améliorée des calculs biliaires en favorisant la formation d'une mésophase cristalline liquide enrichie en vésicules et en améliorant la régularité du flux biliaire et la vidange de la vésicule biliaire

Population pédiatrique

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose

Des données sur une utilisation à long terme supérieure à 10 ans, issues de rapports cliniques, concernant le traitement par l'acide ursodésoxycholique de la population pédiatrique souffrant de troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose sont disponibles.

Ces données montrent que le traitement par l'acide ursodésoxycholique peut diminuer la prolifération des canaux biliaires, stopper la progression de l'atteinte histologique et même inverser les modifications hépato-biliaires si administré à un stade précoce de la maladie.

Le traitement par l'acide ursodésoxycholique doit être débuté dès que le diagnostic est fait afin d'optimiser l'efficacité du traitement.

Lorsqu'il est administré par voie orale, l'acide ursodésoxycholique est facilement absorbé au niveau de l'intestin puis extrait par le foie. Il est lié à 96-98 % aux protéines plasmatiques. Il est ensuite excrété dans la bile sous forme glycoconjuguée (avec la glycine et la taurine), entrant ainsi dans la circulation entéro-hépatique ; Il est partiellement métabolisé par la flore intestinale et ses métabolites sont excrétés dans les fèces.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1.000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires ;

Occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canal cystique) ;

Fréquents épisodes de colique hépatique ;

Calculs biliaires calcifiés radio-opaques ;

Diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ;

Echec d'une porto-entérostomie ou absence de rétablissement d'un flux biliaire de bonne qualité chez les enfants ayant une atrésie biliaire.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet de l'acide ursodésoxycholique sur la fertilité . Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité humaine après un traitement par l'acide ursodésoxycholique n'est disponible.

Grossesse

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction .

En raison des données cliniques limitées chez les femmes enceintes surtout au cours du premier trimestre, Ursolvan est déconseillé sauf si l'absence de traitement met en jeu le pronostic hépatique.

Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres, les données cliniques sont plus nombreuses. Cependant, il est recommandé d'utiliser l'acide ursodésoxycholique uniquement en cas de réelle nécessité.

Allaitement

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d'acide ursodésoxycholique dans le lait maternel sont très faibles. Ainsi, probablement aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n'est attendu.

En cas de surdosage, une diarrhée peut survenir. En général, d'autres symptômes de surdosage sont peu probables car l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et par conséquent, l'excrétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective spécifique n'est nécessaire et les conséquences de la diarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration de l'équilibre hydrique et électrolytique. Cependant, il peut être conseillé également d'administrer de la colestyramine, capable de chélater les acides biliaires.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l'acide ursodésoxycholique (28 - 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive a été associé à des taux plus élevés d'effets indésirables graves.

Ursolvan ne doit pas être administré en même temps que la colestyramine, le colestipol ou des antacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et/ou de la smectite (oxyde d'aluminium), car ces préparations se lient à l'acide ursodésoxycholique dans l'intestin et inhibent donc son absorption et son efficacité. S'il est nécessaire d'utiliser une préparation contenant une de ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 heures après les gélules d‘Ursolvan.

Ursolvan peut affecter l'absorption de la ciclosporine au niveau intestinal. Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentrations sanguines de cette substance doivent être suivies par le médecin et la dose de ciclosporine ajustée, si nécessaire.

Dans des cas isolés, l'acide ursodésoxycholique peut réduire l'absorption de la ciprofloxacine.

Au cours d'une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante d'acide ursodésoxycholique (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques de la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue, de même que pour les autres statines.

L'acide ursodésoxycholique a réduit les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un inhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé de surveiller étroitement le résultat de l'utilisation concomitante de nitrendipine et d'acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose de nitrendipine peut être nécessaire.Une interaction avec une réduction de l'effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.

Ces observations, ainsi que des données in vitro, pourraient indiquer la possibilité que l'acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A. Cependant, il n'a pas été observé d'induction au cours d'une étude d'interaction bien conçue avec le budésonide, connu pour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin tel que le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol et peuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l'effet inverse de l'acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculs biliaires. Éviter l'association avec des médicaments qui augmentent l'élimination biliaire du cholesterol (œstrogènes, contraceptifs hormonaux, hypolipidémiants) ou qui peuvent être à l'origine d'atteintes hépatiques .

Mises en garde spéciales

Le traitement par Ursolvan doit être surveillé par un médecin.

Il est conseillé d'éviter d'utiliser Ursolvan chez les patients présentant des coliques biliaires fréquentes, des infections biliaires, des atteintes pancréatiques graves ou des maladies intestinales qui peuvent altérer la circulation entéro-hépatique des acides biliaires (résection de l'iléon et iléostomie, iléite régionale, etc.).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin doit surveiller les paramètres de la fonction hépatique ASAT, ALAT et γ-GT toutes les 4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre qu'elle met en évidence les répondeurs et les non-répondeurs chez les patients traités pour une cholangite biliaire primitive, cette surveillance pourrait aussi permettre de détecter précocement une éventuelle détérioration de la fonction hépatique, en particulier chez les patients à un stade avancé de cholangite biliaire primitive.

Précautions d'emploi

En cas d'utilisation pour la dissolution des calculs biliaires :

Afin d'évaluer le progrès thérapeutique et de détecter au plus vite une calcification des calculs biliaires, suivant la taille du calcul, il est nécessaire de contrôler la vésicule biliaire (cholécystographie orale) par une vue d'ensemble et des vues de l'occlusion en position debout et allongée (contrôle échographique) 6 à 10 mois après le début du traitement.

Si la vésicule biliaire ne peut être visualisée sur les radiographies, ou en cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ou en cas d'épisodes fréquents de colique hépatique, l'acide ursodésoxycholique ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par Ursolvan pour une dissolution de calculs biliaires doivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale efficace, car les contraceptifs hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire .

En cas d'utilisation pour le traitement de stades avancés de cholangite biliaire primitive :

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique a été observée, qui a régressé partiellement après l'arrêt du traitement.

Éviter l'association avec des médicaments qui augmentent l'élimination biliaire du cholestérol ou qui peuvent être à l'origine d'atteintes hépatiques .

Si des diarrhées apparaissent, la posologie doit être réduite. En cas de diarrhées persistantes, le traitement sera interrompu.