Résumé des caractéristiques du médicament - DOZURSO

Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP, également appelée cirrhose biliaire primitive) chez les adultes ne présentant pas de cirrhose décompensée.

Dissolution de calculs biliaires cholestéroliques, radio-transparents, chez des patients présentant une contre-indication à la chirurgie. Les calculs biliaires ne doivent pas produire d'ombres sur la radiographie, et leur diamètre ne doit pas être supérieur à 15 mm, et la vésicule biliaire, malgré le(s) calcul(s) biliaire(s), doit fonctionner.

Les acides biliaires sont les composants les plus importants de la bile et jouent un rôle en stimulant la production de la bile. Les acides biliaires sont également très importants pour maintenir le cholestérol dissout dans la bile. Chez les individus sains, le rapport entre les concentrations de cholestérol et les acides biliaires dans la vésicule biliaire est tel que le cholestérol reste dissout la plupart de la journée.

De ce fait, les calculs biliaires ne peuvent pas se former (la bile est non-lithogénique). Chez les patients ayant des calculs de cholestérol dans la vésicule biliaire, ce rapport est altéré et la bile est supersaturée en cholestérol (la bile est lithogénique). Après un certain laps de temps, il peut y avoir précipitation du cholestérol sous forme de cristaux et formation de calculs biliaires. L'acide ursodésoxycholique peut transformer la bile lithogénique en bile non-lithogénique et également dissoudre progressivement les calculs biliaires.

Des études sur les effets de l'acide ursodésoxycholique sur la cholestase chez des patients présentant un problème de drainage de la bile, et sur les symptômes cliniques chez les patients atteints d'une cirrhose biliaire, ont montré un déclin rapide des symptômes cholestatiques dans le sang (évalués par des taux élevés de phosphatases alcalines (Pf Alc), des gamma-GT et de la bilirubine) et du prurit, ainsi qu'une diminution de la fatigue chez la plupart des patients.

L'acide ursodésoxycholique est présent à l'état naturel dans l'organisme. Lorsqu'il est administré par voie orale, il est rapidement et complètement absorbé. Il est lié à 96 - 98 % aux protéines plasmatiques et est efficacement extrait par le foie et excrété dans la bile sous forme conjuguée avec la glycine et la taurine. Au niveau intestinal, certaines formes conjuguées sont déconjuguées et réabsorbées. Les formes conjuguées peuvent aussi être déshydroxylées en acide lithocholique, dont une partie est absorbée, sulfatée par le foie et excrétée par les voies biliaires.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquence suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare/Fréquence indéterminée (< 1/10 000 /ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : selles pâteuses ou diarrhée (rapportées dans des essais cliniques).

Très rare : douleurs sévères au niveau du cadrant supérieur droit de l'abdomen (au cours du traitement de la cirrhose biliaire primitive).

Fréquence indéterminée : vomissements.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : calcification des calculs biliaires, décompensation d'une cirrhose hépatique (au cours du traitement des stades avancés d'une cirrhose biliaire primitive), qui a régressé partiellement après l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, des γ-GT et de la bilirubine (chez des patients avec un stade avancé de CBP).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : urticaire.

Fréquence indéterminée : exacerbation du prurit (après le début du traitement par l'AUDC chez des patients ayant une cirrhose).

Dozurso ne doit pas être utilisé chez les patients ayant :

une inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires

une occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canal cystique)

de fréquents épisodes de colique hépatique

des calculs biliaires calcifiés radio-opaques

une diminution de la contractilité de la vésicule biliaire

Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet de l'acide ursodésoxycholique sur la fertilité . Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l'homme après un traitement par l'acide ursodésoxycholique n'est disponible.

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction au cours de la phase précoce de la gestation . Dozurso ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que cela ne soit absolument nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être traitées uniquement si elles utilisent une méthode efficace de contraception; les méthodes de contraception non-hormonales ou les contraceptifs à faible dose d'œstrogènes sont recommandés. Cependant, chez les patientes traitées par Dozurso pour la dissolution des calculs biliaires, une contraception non-hormonale efficace doit être utilisée, puisque les contraceptifs hormonaux oraux peuvent augmenter la lithiase biliaire.

La possibilité d'une grossesse doit être exclue avant de commencer un traitement.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d'acide ursodésoxycholique dans le lait maternel sont très faibles et probablement, aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n'est attendu.

Des diarrhées peuvent apparaître dans des cas de surdosage. En général, d'autres symptômes de surdosage sont peu probables car l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et par conséquent, l'excrétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective n'est nécessaire et les conséquences de la diarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration de l'équilibre hydrique et électrolytique.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l'acide ursodésoxycholique (28 - 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive (utilisation hors indication) a été associé à des taux élevés d'effets indésirables graves.

DOZURSO ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine, le colestipol ou des antacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et/ou de la smectite (oxyde d'aluminium), car ces préparations se lient à l'acide ursodésoxycholique dans l'intestin et inhibent donc son absorption et son efficacité. S'il est nécessaire d'utiliser une préparation contenant une de ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 h après les comprimés de DOZURSO.

DOZURSO peut affecter l'absorption de la ciclosporine au niveau intestinal. Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentrations sanguines de cette substance doivent être vérifiées par le médecin et la dose de ciclosporine ajustée, si nécessaire.

En raison de l'effet de l'acide ursodésoxycholique sur la sécrétion des acides biliaires, il existe une possibilité théorique que l'absorption d'autres substances lipophiles puisse être affectée.

Dans des cas isolés, DOZURSO peut réduire l'absorption de la ciprofloxacine.

Au cours d'une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante d'AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques de la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction, ainsi que pour les autres statines, est inconnue.

L'acide ursodésoxycholique réduit les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un inhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé de surveiller étroitement le résultat de l'utilisation concomitante de nitrendipine et d'acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose de nitrendipine peut être nécessaire.

Une interaction avec une réduction de l'effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.

Ces observations ainsi que les données in vitro pourraient indiquer la possibilité que l'acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A. Cependant, il n'a pas été observé d'induction au cours d'une étude d'interaction bien conçue avec le budésonide, connu pour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin tel que le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol et peuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l'effet inverse de l'acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculs biliaires.

Le traitement par DOZURSO doit être surveillé par un médecin.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin doit surveiller les paramètres de la fonction hépatique ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT toutes les 4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre qu'elle met en évidence les répondeurs et les non-répondeurs chez les patients traités pour une cholangite biliaire primitive, cette surveillance pourrait aussi permettre de détecter précocement une éventuelle détérioration de la fonction hépatique, en particulier chez les patients avec un stade avancé de cholangite biliaire primitive.

En cas d'utilisation pour la dissolution des calculs biliaires :

Afin d'évaluer le progrès thérapeutique et de détecter au plus vite une calcification des calculs biliaires, suivant la taille du calcul, il est nécessaire de contrôler la vésicule biliaire (cholécystographie orale) par une vue d'ensemble et des vues de l'occlusion en position debout et allongée (contrôle échographique) 6 à 10 mois après le début du traitement.

Si la vésicule biliaire ne peut être visualisée sur les radiographies, ou en cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ou en cas d'épisodes fréquents de colique hépatique, DOZURSO ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par DOZURSO pour une dissolution de calculs biliaires doivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale efficace, car les contraceptifs hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire .

En cas d'utilisation pour le traitement de stades avancés de cholangite biliaire primitive :

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique a été observée, qui a régressé partiellement après l'arrêt du traitement.

En cas de survenue de diarrhée, la posologie doit être réduite et en cas de diarrhée persistante, le traitement doit être arrêté.

L'acide ursodésoxycholique ne doit pas être utilisé à des doses supérieures à 20 mg/kg/jour à cause du risque potentiel plus élevé d'échec du traitement chez des patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive.

Lécithine de soja :

Ce médicament contient de la lécithine de soja.

En cas d'hypersensibilité du patient à l'arachide ou au soja, DOZURSO ne doit pas être utilisé.