Résumé des caractéristiques du médicament - CIPROBERT

		pour les indications nécessitant une posologie de 200 mg 2 à 3 fois par jour chez le sujet  normo-rénal	pour les indications nécessitant une posologie de 400 mg 2à 3 fois par jour chez le sujet normo-rénal
clairance de la créatinine (ml/min./1,73 m2)	créatininémie (µmole/l)	dose quotidienne maximale IV (mg/jour)	dose quotidienne maximale IV (mg/jour)
>60	<124	3 x 200	3 x 400
31 à 60	124 à 168	2 x 200	2 x 400
£30 ou chez les malades sous hémodialyse ou dialyse péritonéale	>169	1 x 200	1 x 400

chez l'adulte, en perfusion de 30 minutes; chez l'enfant, en perfusion de 60 minutes.

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la ciprofloxacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Les indications sont définies en milieu hospitalier.

Les indications sont limitées chez l'adulte :

aux infections sévères à bacilles à Gram négatif et staphylocoques sensibles dans leurs manifestations : respiratoires, O.R.L., rénales et urogénitales, y compris prostatiques, pelviennes et gynécologiques, osseuses et articulaires, intestinales et hépatobiliaires, cutanées, aux septicémies à bacilles à Gram négatif uniquement, aux péritonites post-opératoires à germes à Gram négatif sensibles lorsque les germes anaérobies ne paraissent pas impliqués.

Situations particulières

Traitement curatif de la maladie du charbon.

Les indications sont limitées chez l'enfant :

Chez l'enfant atteint de mucoviscidose, dans des cas exceptionnels, après en avoir examiné le rapport bénéfice-risque, traitement des suppurations bronchiques microbiologiquement documentées à Pseudomonas aeruginosa (les essais cliniques ont été réalisés uniquement chez l'enfant de 5 à 17 ans).

Situations particulières

Traitement curatif de la maladie du charbon.

Les streptocoques et pneumocoques n'étant que modérément sensibles à la ciprofloxacine, le produit ne doit pas être prescrit en première intention lorsque ce germe est suspecté.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite, ce qui peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas d'échec.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La ciprofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenant à la famille des quinolones, du groupe des fluoroquinolones. Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l'ADN‑gyrase bactérienne empêchant la synthèse de l'ADN chromosomique bactérien.

SPECTRE D'ACTIVITE BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en Europe (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus anthracis**
Staphylococcus méticilline-sensible
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumanii	6 - 93%
Bordetella pertussis
Campylobacter	0 - 80%
Citrobacter freundii	0 - 26%
Enterobacter cloacae	0 - 13%
Escherichia coli	0 - 10%
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae	2 - 13%
Legionella
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)
Morganella morganii
Neisseria
Pasteurella
Proteus mirabilis	0 - 10%
Proteus vulgaris
Providencia	10 - 65%
Pseudomonas aeruginosa	1 - 45%
Salmonella
Serratia	0 - 21%
Shigella
Vibrio spp.
Yersinia
Anaérobies
Mobiluncus
Peptostreptococcus	25 - 30%
Propionibacterium acnes	5 -10%
Autres
Mycoplasma hominis
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram positif
Corynebacteria
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae
Autres
Mycoplasma pneumoniae
ESPECES RESISTANTES
Aérobies à Gram positif
Enterococci
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
Staphylococcus méticilline-résistant*
Anaérobies
à l'exception de Mobiluncus, Peptostreptococcus et
Propionibacterium acnes
Autres
Ureaplasma urealyticum

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Bacillus anthracis: une étude conduite sur un modèle d'infection expérimentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillus anthracis chez le singe Rhésus, montre que l'antibiothérapie commencée précocement après exposition, évite la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi  jusqu'à ce que le nombre de spores persistantes dans l'organisme tombe au-dessous de la dose infectante.

Mycobactéries atypiques : la ciprofloxacine a in vitro une activité modérée sur certaines espèces de mycobactéries : Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, moindre sur  Mycobacterium kansasii, et encore moindre sur Mycobacterium avium.

Taux sériques

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire aux doses de 200 à 400 mg administrées en intraveineux, et aux doses orales de 500 mg et 750 mg. A raison de deux administrations quotidiennes de ciprofloxacine, un niveau d'équilibre s'établit en deux ou trois jours.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine à l'état d'équilibre sont les suivants :

par voie intraveineuse :

les Cmax observées, après administrations de doses de 200 mg x 2/jour, de 400 mg x 2/jour, de 400 mg x 3/jour, sont respectivement de 2 à 3 mg/l, de 4 à 5 mg/l, et de 4 à 6mg/l. les Cmin observées aux mêmes doses sont respectivement de 0,11 mg/l, de 0,25 mg/l et de 0,55 à 0,70 mg/l. les Cmax, les Cmin et les aires sous-courbe sont proportionnelles à la dose perfusée.

Les Cmin et les ratios d'accumulation sont fonction du rythme d'administration, 2 ou 3perfusions par 24 heures.

par voie orale :

les Cmax observées, après administrations de doses de 500 mg x 2/jour, et de 750 mg x2/jour, sont respectivement de 3 mg/l, et de 4,3 mg/l. les Cmin observées aux mêmes doses sont respectivement de 0,34 mg/l, et de 0,48mg/l.

La comparaison des concentrations plasmatiques de ciprofloxacine à l'équilibre, après administrations répétées par voie intraveineuse et orale montre que la posologie de 400mg/12h en perfusion intraveineuse de 1 heure et la posologie de 500 mg/12 h par voie orale sont bioéquivalentes de même que les posologies de 400 mg/8 h en perfusion intraveineuse de 1 heure et de 750 mg/12 h par voie orale. Ces résultats sont en rapport avec une biodisponibilité absolue de la voie orale de 80 %.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.

Le volume de distribution est d'environ 2 à 3 litres/kg.

Après administration intra-veineuse, des concentrations tissulaires élevées sont retrouvées dans de nombreux tissus.

Parenchyme pulmonaire

Les rapports Cmax tissu/Cmax sérum des formes IV et orale  de ciprofloxacine sont de 1.5à 1.7 et de 2 à 3.5 respectivement.

Muqueuse bronchique

Les concentrations moyennes observées au pic après administration orale de 500mg/12heures, de 750 mg/12 heures, sont respectivement de 4.5 µg/g et de 6.5 µg/g. Les rapports Cmax tissu/Cmax sérum des formes IV et orale de ciprofloxacine sont de 1 à 1.5 respectivement.

Sphère ORL

Dans la corticale mastoïdienne, les concentrations sont proches des concentrations sériques, avec un pic tissulaire à 2.1 µg/g pour une posologie de 500 mg (Po) donnée toutes les 12 heures. A la même posologie, les concentrations dans la muqueuse de l'oreille moyenne atteignent 5.5 µg/g au pic avec un rapport Cmax tissu/Cmax sérum de l'ordre de 3.0.

Tractus urinaire

Les concentrations urinaires moyennes observées, 2 à 4 heures après une dose unique de ciprofloxacine par voie orale de 250 mg, de 500 mg, de 750 mg, sont respectivement de 150 µg/ml, de 300 µg/ml et de 600 µg/ml.

Dans les 2 heures suivant l'administration d'une dose unique de 200 mg ou de  400 mg de ciprofloxacine par voie IV, les concentrations urinaires moyennes observées sont respectivement de 200 à 400 µg/ml et de 700 µg/ml.

Les concentrations dans le parenchyme rénal et dans la glande prostatique sont respectivement 7 à 10 fois et 1.5 à 3 fois supérieures aux concentrations sériques.

Autres

Des concentrations moins élevées sont mesurées dans les amygdales, l'os, le liquide articulaire, les tissus de la sphère gynécologique, les tissus musculaires et cutanés, la graisse et le liquide interstitiel (notamment le liquide d'ascite).

De faibles concentrations sont mesurées dans le LCR, l'humeur acqueuse et le corps vitré.

Biotransformation

La biotransformation hépatique de la ciprofloxacine donne environ 14% de métabolites.

Elimination

L'élimination de la ciprofloxacine est mixte : la voie d'élimination la plus importante est la voie rénale.

Chez le sujet normo-rénal, la demi-vie d'élimination est d'environ 4 à 6 heures, indépendante de la dose, et les clairances totale et rénale sont respectivement de 600-700et 300-450 ml/min.

Il n'y a pas d'accumulation de la ciprofloxacine et de ses métabolites.

Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées ; la quantité éliminée par cette voie est inférieure ou égale à 2% de la dose, sous forme de produit inchangé et de métabolites.

L'élimination urinaire s'effectue par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.Les concentrations urinaires de ciprofloxacine pour une posologie de 400 mg/12 heures sont élevées et doubles de celles rapportées à la posologie de 200 mg.

Pharmacocinétique chez les patients à risque

Chez l'insuffisant rénal : on observe une réduction de l'élimination, liée à la diminution de la clairance de la créatinine, justifiant une adaptation de la posologie .

La ciprofloxacine est peu éliminée par l'hémodialyse et la dialyse péritonéale.

Chez l'insuffisant hépatique : la pharmacocinétique de la ciprofloxacine est peu modifiée dans l'insuffisance hépatique légère à modérée.

Chez l'insuffisant hépatique avec ascite :  l'ascite peut constituer un troisième compartiment dans lequel le Tmax est retardé par rapport au compartiment sanguin et duquel l'élimination est plus lente : on observe donc une diminution de la clairance, avec allongement de la demi-vie d'élimination, justifiant notamment chez ces sujets une adaptation de la posologie. .

Chez le sujet âgé : les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine à la posologie de 400mg/8 h sont plus élevées chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, mais ne justifient pas d'adaptation posologique, lorsque la fonction rénale est normale.

Chez les patients recevant une alimentation par sonde gastrique, la forme comprimé de ciprofloxacine peut être administrée par cette voie, après broyage, à jeun ou au cours d'une alimentation entérale, sans modification de la biodisponibilité par rapport à la forme comprimé intacte.

Troubles digestifs

Malaise gastrique, douleurs abdominales, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, météorisme.

Très rarement : pancréatite aiguë et colite pseudomembraneuse pouvant menacer le pronostic vital.

Manifestations cutanées

Rash, prurit, éruption érythémateuse maculo-papuleuse;

Rarement: photosensibilisaton, purpura vasculaire;

Très rarement: pétéchies;

Exceptionnellement: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème noueux, érythème pigmenté fixe;

Douleur ou irritation au point d'injection et plus rarement phlébite ou thrombophlébite.

Manifestations cardiovasculaires

Palpitations, syncope;

Très rarement: vascularite.

Atteintes de l'appareil locomoteur

Douleurs musculaires et/ou articulaires, raideur et/ou gonflement articulaires;

Rares cas de tendinites et ruptures tendineuses qui peuvent survenir dès les premières 48heures de traitement et devenir bilatérales .

De plus, chez l'enfant: arthropathies .

Manifestations neuro-psychiatriques

Convulsions , confusion, hallucinations, céphalées, étourdissements, fatigue, insomnie, troubles de la vision, sensations ébrieuses, paresthésies, hypertension intracrânienne, tremblements, psychose, agitation et anxiété;

Très rarement: hypoesthésies, troubles de la marche, hypoaccousie; possible aggravation de myasthénie ;

Exceptionnellement: syndrome dépressif, état de grand mal convulsif, neuropathie périphérique.

Atteintes rénales

Cristallurie;

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible par néphropathie tubulo-interstitielle  ont été rapportés, notamment chez le sujet âgé.

Manifestations allergiques

Urticaire, flush, bouffées de chaleur, oedèmes périphériques et/ou de la face, hypotension artérielle, fièvre, réaction/choc anaphylactique pouvant menacer le pronostic vital;

Exceptionnellement: œdème de Quincke.

Manifestations hématologiques

Rarement: leucopénie, thrombopénie, hyperéosinophilie, anémie;

Très rarement: anémie hémolytique, agranulocytose;

Exceptionnellement: pancytopénie et aplasie médullaire pouvant menacer le pronostic vital.

Manifestations hépatiques

Rarement: élévation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la bilirubinémie, ictère cholestatique;

Exceptionnellement: hépatite et nécrose hépatique pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone . Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou à un produit de la famille des quinolones. L'administration de ce médicament contre-indique l'allaitement.

Ce médicament ne peut généralement pas être utilisé chez l'enfant jusqu'à la fin de la période de croissance, en raison d'une toxicité articulaire chez l'enfant et l'adolescent: arthropathies sévères touchant électivement les grosses articulations; toutefois, exceptionnellement, après documentation microbiologique et après en avoir examiné le rapport bénéfice-risque, la prescription de ciprofloxacine est possible chez l'enfant pour le traitement de certaines infections sévères notamment en échec de traitement conventionnel pour lesquelles les données microbiologiques peuvent justifier l'utilisation de la ciprofloxacine.

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la ciprofloxacine pendant la grossesse.

En effet, bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène, les données cliniques sont encore insuffisantes.

Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.

Allaitement

L'administration de ce médicament fait contre-indiquer l'allaitement, en raison du passage des fluoroquinolones dans le lait maternel et du risque articulaire pour le nouveau-né allaité.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés en cas d'ingestion volontaire massive (tentative d'autolyse).

En dehors des mesures d'urgence habituelles, il est recommandé de surveiller la fonction rénale. Un faible pourcentage de ciprofloxacine (<10%) est extrait par hémodialyse et dialyse péritonéale.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants oraux (décrit pour la warfarine)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.

+ Théophyllines (bases et sels) et aminophylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage en théophylline (diminution du métabolisme de la théophylline).Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

+ Ropinirole

Augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole avec risque de surdosage (diminution de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et réduction de la posologie du ropinirole pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Caféine

Augmentation des taux de caféine dans l'organisme (diminution du métabolisme hépatique de la caféine).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Mises en garde

Eviter l'exposition au soleil et aux rayonnements ultra-violets pendant le traitement, en raison du risque de photosensibilisation.

Les tendinites, rarement observées, peuvent parfois conduire à une rupture touchant plus particulièrement le tendon d'Achille, pour laquelle la corticothérapie au long cours semble être un facteur favorisant .

Le risque de survenue d'une arthropathie est à surveiller, plus particulièrement chez l'enfant.

L'activité de la ciprofloxacine sur Mycobacterium tuberculosis pourrait entraîner la négativation des examens bactériologiques.

Risque de cristallurie en présence d'urine à pH neutre ou alcalin.

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes est possible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infections nosocomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

Toute diarrhée persistante et sévère durant et/ou après le traitement, fait suspecter une colite pseudomembraneuse potentiellement fatale, nécessitant un traitement immédiat et l'arrêt de la ciprofloxacine. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation .

Dans de très rares cas, des réactions/chocs anaphylactiques sont observés pouvant menacer le pronostic vital dès la première prise. Le traitement par ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu et un traitement adéquat doit être mis en route.

Des réactions neurologiques peuvent survenir dès la première prise du traitement. Dans de rares cas, une psychose et/ou plus exceptionnellement un syndrome dépressif peuvent survenir dès la première prise du traitement avec possible comportement à risque pour le patient. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être arrêtée et le médecin doit être informé immédiatement.

Précautions d'emploi

Tendinites : l'apparition de signes de tendinite demande donc un arrêt du traitement, la mise au repos du tendon concerné, et plus spécifiquement des deux tendons d'Achille, par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé .

Concernant plus spécifiquement l'enfant, si des douleurs articulaires apparaissent au cours du traitement par la ciprofloxacine, celui-ci doit être interrompu et l'articulation concernée mise au repos; un avis spécialisé sera requis.

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions .

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie .

Ce médicament contient 722 mg de sodium par flacon (200 ml de solution injectable): en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.