Résumé des caractéristiques du médicament - CISPLATINE

Cisplatine Mylan Pharma 1 mg/ml en concentré pour perfusion doit être dilué avant l'administration.

Cisplatine Mylan Pharma est indiqué pour le traitement du :

cancer du testicule localement avancé ou métastasé,

cancer de l'ovaire localement avancé ou métastasé,

carcinome de la vessie localement avancé ou métastasé,

carcinome à cellules squameuses localement avancé ou métastasé de la tête et du cou,

carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastasé,

carcinome pulmonaire à petites cellules localement avancé ou métastasé.

Le cisplatine est indiqué en combinaison avec une radiothérapie pour le traitement du carcinome du col utérin.

Le cisplatine peut être utilisé en monothérapie et en bithérapie.

Le cisplatine est un composé inorganique contenant un métal lourd [cis-diamminedichloroplatine(II)]. Il inhibe la synthèse de l'ADN en formant des liaisons croisées avec l'ADN. Dans une moindre mesure, les synthèses des protéines et de l'ARN sont également inhibées.

Bien que le mécanisme d'action le plus important semble être l'inhibition de la synthèse de l'ADN, d'autres mécanismes peuvent également contribuer à l'activité antinéoplasique du cisplatine, notamment l'augmentation de l'immunogénicité tumorale. Les propriétés oncolytiques du cisplatine sont comparables à celles des agents alkylants.

Le cisplatine présente également des propriétés immunosuppressives, radiosensibilisantes et antibactériennes. Le cisplatine ne semble pas agir de manière spécifique sur une étape du cycle cellulaire. L'action cytotoxique du cisplatine est induite par la liaison à toutes les bases de l'ADN, avec une préférence pour la position N-7 de la guanine et de l'adénosine.

Les études de pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont montré que le cisplatine se distribue dans la plupart des tissus, en notant les plus fortes concentrations dans le foie et le rein avec une absence presque totale du produit dans le tissu cérébral.

Il se fixe de manière irréversible sur les protéines plasmatiques (plus de 90 %). Il se distribue largement dans le plasma et dans les différents tissus. Le platine ultrafiltrable (non lié aux protéines) possède un temps de demi-vie bref inférieur à 50 minutes. Après administration intraveineuse rapide (100 mg/m²), le pic de platine plasmatique se situe autour de 25,6 à 51,2 Mm. La clairance du platine ultrafiltrable varie de 100 à 500 mL/min.

Le platine total suit un profil pharmacocinétique à 2 phases, une première phase rapide, avec un temps de demi-vie de l'ordre de 30 minutes correspondant au platine ultrafiltrable et une phase terminale longue avec un temps de demi-vie de 2 à 8 jours correspondant au platine lié aux protéines plasmatiques.

Le platine se trouve dans de très nombreux tissus (rein, foie, prostate, vessie).

Les concentrations intratumorales de platine, y compris le tissu cérébral, sont de l'ordre de 1 à 5 µg par gramme de tissu 24 heures après l'administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m². La concentration de platine intraérythrocytaire est faible (moins de 3 % de la dose administrée).

Les concentrations de platines retrouvées dans le LCR sont environ de 3 % de celle du plasma.

Le cisplatine n'est pas métabolisé dans le foie. Son élimination est principalement urinaire : le platine ultrafiltrable ou celui fixé à des protéines de bas poids moléculaire est éliminé dans les urines par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

Les effets indésirables dépendent de la dose utilisée et peuvent être cumulatifs.

Les événements indésirables les plus fréquents (> 10%) du cisplatine étaient hématologiques (leucopénie, thrombopénie et anémie), gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements et diarrhées), troubles de l'oreille (surdité), rénaux (insuffisance rénale, néphrotoxicité, et hyperuricémie) et fièvre.

De effets toxiques graves sur les reins, la moelle osseuse et l'oreille ont été rapportés chez environ un tiers des patients ayant reçu une dose unique de cisplatine ; ces effets sont généralement dose-dépendants et cumulatifs. L'ototoxicité peut être plus grave chez les enfants.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés pendant l'expérience clinique ou de post-commercialisation et les fréquences sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1,000 à <1/100), rare (³ 1/10,000 à £ 1/1,000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

^a: Les complications infectieuses se sont avérées mortelles chez certains patients.

^b: Les symptômes signalés comme réaction anaphylactoïde dans le tableau de fréquences El comprenant œdème facial (PT-œdème du visage), dyspnée, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, et hypotension.

^c : Des augmentations de BUN (urée) et de créatinine, d'acide urique dans le sérum et/ou une diminution de la clairance de la créatinine font partie de l'insuffisance rénale.

^{d :} Toxicité locale des tissus mous, suite à l'extravasation, comprenant cellulite tissulaire, fibrose, et nécrose (fréquente), douleur (fréquente), œdème (fréquent) et érythème (fréquente).

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

Hypersensibilité reconnue au cisplatine ou aux produits contenant du platine.

grossesse et allaitement ;

atteinte de la fonction rénale: contre-indiqué si la clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft) ou mesurée est inférieure à 60 mL/mn; la seule mesure de la créatininémie n'est pas un bon reflet de la fonction rénale ;

atteinte auditive ;

état de déshydratation (une hydratation est nécessaire avant et après le traitement, afin de prévenir une dysfonction rénale grave) ;

myélosuppression ;

neuropathie induite pas le cisplatine ;

grossesse et allaitement,

association avec :

le vaccin contre la fièvre jaune,

la phénytoïne à visée prophylactique .

Ce médicament est déconseillé en cas de:

pathologie cardiorespiratoire notamment, contre-indiquant une hyperhydratation,

association avec les vaccins vivants atténués, en particulier, le vaccin contre la fièvre jaune, et avec la phénytoïne en utilisation préventive .

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du cisplatine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Cependant, d'après les propriétés pharmacologiques, on suspecte un effet toxique du cisplatine sur le fœtus. Des études effectuées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et une carcinogénicité transplacentaire . Le cisplatine ne doit être administré au cours de la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Allaitement

Le cisplatine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par cisplatine.

Fertilité

Une consultation génétique est recommandée chez les patients souhaitant concevoir un enfant après un traitement par cisplatine. Le traitement par cisplatine pouvant causer une infertilité irréversible, il est recommandé aux hommes souhaitant concevoir un enfant de solliciter un avis concernant la cryoconservation de sperme avant le début du traitement.

Une hydratation efficace et une diurèse osmotique peuvent permettre de diminuer la toxicité, à condition qu'elles soient appliquées immédiatement après le surdosage.

Un surdosage aigu de cisplatine peut provoquer une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une surdité, une toxicité oculaire (notamment un décollement de la rétine), une myélosuppression significative, des nausées et vomissements non traitables et/ou une névrite. Un surdosage peut être fatal.

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de cisplatine. Même si l'hémodialyse est débutée dans les 4 heures suivant le surdosage, elle a peu d'effet sur l'élimination du cisplatine du corps en raison de la fixation forte et rapide du cisplatine aux protéines.

Le traitement d'un surdosage consiste en l'instauration de mesures de soutien générales.

Les convulsions peuvent être traitées à l'aide d'antiépileptiques appropriés. La fonction rénale, la fonction cardiovasculaire et la formulation sanguine doivent être quotidiennement surveillées afin d'évaluer la toxicité potentielle pour ces systèmes. Les taux sériques de magnésium et de calcium doivent être étroitement surveillés, ainsi que les symptômes et les signes d'irritabilité des muscles squelettiques. En cas d'apparition de tétanie symptomatique, des compléments électrolytiques doivent être administrés. Les taux sériques d'enzymes hépatiques et d'acide urique doivent également être surveillés au quotidien après un surdosage aigu.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES:

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux). Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

+ Antihypertenseurs à base de furosémide, hydralazine, diazoxide et propanolol

Un traitement concomitant par des antihypertenseurs à base de furosémide, hydralazine, diazoxide et

propranolol peut renforcer la survenue d'une néphrotoxicité induite par le cisplatine.

+ Substances néphrotoxiques et ototoxiques

L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par ex. céphalosporines, aminoglycosides ou amphotéricine B ou produits de contraste) ou ototoxiques (par ex. aminoglycosides) potentialise les effets toxiques du cisplatine sur ces organes. Pendant ou après le traitement par cisplatine, il est conseillé d'être prudent avec les substances s'éliminant principalement par voie rénale, par ex. les agents cytostatiques tels que la bléomycine et le méthotrexate, en raison d'une éventuelle réduction de l'élimination rénale.

Excepté pour les patients recevant des doses de cisplatine dépassant 60 mg/m² et dont l'excrétion urinaire est inférieure à 1000 mL par 24 heures, il ne faut effectuer aucune diurèse forcée avec l'administration de diurétiques de l'anse, en vue d'une éventuelle atteinte des voies rénales et d'une ototoxicité.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

lmmunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU CISPLATINE:

Associations à prendre en compte

+ Aminosides (voie parentérale)

Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques.

+ Lithium

Dans quelques cas, on a constaté une réduction des taux sanguins de lithium, suite au traitement combiné par cisplatine avec la bléomycine et l'étoposide. Il est donc conseillé de surveiller les taux de lithium.

+ Ifosfamide

L'utilisation concomitante d'ifosfamide, un agent non ototoxique lorsqu'on l'administre seul, augmenterait l'ototoxicité du cisplatine.

L'utilisation simultanée d'ifosfamide induit une augmentation de l'excrétion protéique.

+ Antihistaminiques, phénothiazines et autres

L'utilisation simultanée d'antihistaminiques, de buclizine, de cyclizine, de loxapine, de méclozine, de phénothiazines, de thioxanthènes ou de triméthobenzamides peut masquer les symptômes d'ototoxicité (tels que des vertiges et des acouphènes).

+ Association pyroxidine + hexaméthylmélamine

Lors d'une étude randomisée réalisée chez des patientes ayant un carcinome ovarien avancé, la réponse thérapeutique était négativement influencée par l'administration concomitante de pyridoxine et d'hexaméthylmélamine.

+ Paclitaxel

On a établi que le traitement préalable par cisplatine, avant une perfusion par paclitaxel, peut réduire la clairance du paclitaxel de 70 à 75 %, et peut donc intensifier la neurotoxicité (chez au moins 70 % des patients).

+ Docétaxel

Lors d'une étude réalisée chez des patients cancéreux ayant des tumeurs métastatiques ou avancées, l'association du docétaxel et du cisplatine induisait des effets neurotoxiques plus graves (liés à la dose et sensoriels) que l'un ou l'autre des médicaments, pris seul à des doses similaires.

En cas d'utilisation concomitante avec le cisplatine, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la posologie de l'allopurinol, de la colchicine, du probénécid ou du sulfinpyrazone, car le cisplatine induit une augmentation des concentrations sériques d'acide urique.

Les agents chélateurs, tels que la pénicillamine, peuvent réduire l'efficacité du cisplatine. L'administration combinée de cisplatine avec la bléomycine et la vinblastine peut donner lieu à la survenue d'un phénomène de Raynaud.

Le cisplatine réagit avec l'aluminium métallique pour former un précipité noir de platine. Il convient d'éviter tous kits de perfusion IV, aiguilles, cathéters et seringues contenant de l'aluminium.

Le cisplatine doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin qualifié en oncologie et spécialisé dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

La surveillance et la prise en charge appropriées du traitement et de ses complications sont possibles uniquement en présence d'un diagnostic adéquat et de conditions correctes de traitement.

Il est démontré que le cisplatine exerce des effets ototoxiques, néphrotoxiques et neurotoxiques cumulatifs. La toxicité causée par le cisplatine peut être amplifiée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments toxiques pour les organes ou systèmes concernés.

Contraception

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par cisplatine et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement

Néphrotoxicité

Le cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulative sévère. Un débit urinaire supérieur ou égal à 100 ml/heure aura tendance à minimiser la néphrotoxicité du cisplatine. Cela peut être obtenu grâce à une hydratation préalable au traitement par cisplatine avec 2 litres d'une solution intraveineuse appropriée et une hydratation post-traitement similaire (quantité recommandée de 2 500 ml/m²/24 heures). Si l'hydratation intensive ne suffit pas à maintenir un débit urinaire adéquat, un diurétique osmotique peut être administré (par ex. du mannitol). Une hyperuricémie et une hyperalbuminémie peuvent prédisposer à la néphrotoxicité induite par le cisplatine.

Neuropathies

Des cas sévères de neuropathies ont été rapportés.

Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se présenter sous la forme de paresthésies, d'une aréflexie, d'une perte proprioceptive et d'une sensation de vibrations. Une perte des fonctions motrices a également été rapportée. Un examen neurologique doit être pratiqué à intervalles réguliers.

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant une neuropathie périphérique non induite par le cisplatine.

Ototoxicité

Une ototoxicité a été observée chez jusqu'à 31 % des patients traités par une dose unique de cisplatine 50 mg/m². Elle se présente sous la forme d'acouphènes et/ou d'une perte d'audition des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz). Une diminution de la capacité à entendre les niveaux sonores conversationnels peut parfois survenir. L'effet ototoxique peut être plus marqué chez les enfants recevant du cisplatine. La perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale et tend à devenir plus fréquente et plus sévère en cas d'administrations répétées. Une surdité a toutefois été rapportée dans de rares cas après l'administration de la dose initiale de cisplatine. L'ototoxicité peut être accentuée en cas d'irradiation préalable simultanée du crâne et elle peut être associée à l'atteinte des concentrations plasmatiques maximales de cisplatine. On ne sait pas avec certitude si l'ototoxicité induite par le cisplatine est réversible. Une surveillance attentive par audiométrie doit être effectuée avant l'instauration du traitement et avant les doses suivantes de cisplatine. Une toxicité vestibulaire a également été rapportée .

Avant, pendant et après l'administration de cisplatine, les paramètres des fonctions organiques suivants doivent être déterminés :

fonction rénale ;

fonction hépatique ;

fonctions hématopoïétiques (nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes sanguines) ;

électrolytes sériques (calcium, sodium, potassium, magnésium).

Ces examens doivent être répétés chaque semaine pendant toute la durée du traitement par cisplatine.

L'administration de cisplatine ne doit pas être répétée tant que les valeurs normales des paramètres suivants ne sont pas obtenues :

créatinine sérique < 130 µmol/l, soit 1,5 mg/dl ;

urée < 25 mg/dl ;

globules blancs > 4 000/µl, soit > 4,0 x 10⁹/l ;

plaquettes sanguines > 100 000/µl, soit > 100 x 10⁹/l ;

audiogramme : résultats compris dans la fourchette normale.

Réactions allergiques

Comme avec les autres produits à base de platine, des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir. Dans la plupart des cas, elles apparaissent pendant la perfusion et nécessitent l'arrêt de la perfusion et l'instauration d'un traitement symptomatique approprié. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les composés à base de platine . Des réactions de type anaphylactique ont été observées avec le cisplatine. Ces réactions peuvent être contrôlées par l'administration d'antihistaminiques, d'adrénaline et/ou de glucocorticoïdes.

Fonction hépatique et formule hématologique

La formule hématologique et la fonction hépatique doivent être surveillées à intervalles réguliers.

Potentiel carcinogène

Chez l'Homme, dans de rares cas, la survenue d'une leucémie aiguë a coïncidé avec l'utilisation de cisplatine, généralement en cas d'association avec d'autres agents leucémogènes. Le cisplatine est un mutagène bactérien responsable d'aberrations chromosomiques dans des cultures de cellules animales.

Une carcinogénicité est possible mais n'a pas été démontrée. Le cisplatine est tératogène et embryotoxique chez la souris.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection peuvent survenir pendant l'administration du cisplatine. Etant donné le risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de détecter toute infiltration potentielle pendant l'administration du médicament. A l'heure actuelle, aucun traitement spécifique pour les réactions d'extravasation n'est connu.

MISE EN GARDE

Cet agent cytostatique présente une toxicité plus marquée que celle normalement observée en cas de chimiothérapie antinéoplasique.

La toxicité rénale, avant tout cumulative, est sévère et nécessite des précautions particulières pendant l'administration .

Les nausées et les vomissements peuvent être intenses et nécessiter un traitement antiémétique approprié. Une surveillance étroite est également nécessaire vis-à-vis de l'ototoxicité, de la myélosuppression et des réactions anaphylactiques .

Préparation de la solution intraveineuse

Mise en garde

Comme avec tous les autres produits potentiellement toxiques, il est primordial de prendre des précautions lors de la manipulation de la solution de cisplatine. Des lésions cutanées peuvent survenir en cas d'exposition accidentelle au produit. Il est conseillé de porter des gants. En cas de contact de la solution de cisplatine avec la peau ou les muqueuses, laver vigoureusement la peau et les muqueuses à l'eau et au savon.

Il est recommandé de respecter les procédures appropriées concernant la manipulation et l'élimination des agents cytotoxiques.

Avant d'administrer la solution au patient, vérifier la limpidité de la solution et l'absence de particules.

Des précautions particulières sont requises pour les patients atteints d'infections virales ou bactériennes aigues.

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par cisplatine et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement .

Informations importantes concernant certains excipients du cisplatine

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par mL, c'est-à-dire « sans sodium ».