Résumé des caractéristiques du médicament - CISPLATYL

Les indications thérapeutiques sont limitées à:

tumeurs du testicule,

tumeurs de l'ovaire,

tumeurs du col de l'utérus,

tumeurs de l'endomètre,

tumeurs de la sphère O.R.L.,

tumeurs de l'œsophage,

tumeurs de la vessie,

cancers épidermoïdes,

cancers bronchiques,

cancers de l'estomac.

Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie en association avec d'autres médicaments antinéoplasiques.

Son mécanisme d'action est similaire à celui des alkylants. Le cisplatine se lie avec l'ADN dont il inhibe la synthèse des ponts inter et intracaténaires. L'inhibition des synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires n'intervient que secondairement.

Les études de pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont montré que le cisplatine se distribue dans la plupart des tissus, en notant les plus fortes concentrations dans le foie et le rein avec une absence presque totale du produit dans le tissu cérébral.

Le cisplatine se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 90 à 95%; cette fraction ne possède aucune activité cytotoxique pour des cellules en culture. De plus, cette fixation est quasi irréversible

Le profil pharmacocinétique fait apparaître:

une décroissance biphasique pour le platine libre et le platine lié aux protéines de faible poids moléculaires avec une T½α de 26 à 30 minutes une T½β de 50 à 60 minutes;

une décroissance plasmatique du platine lié aux protéines qui se fait selon un T½α de 30 à 50 minutes; T½β de 72 à 192 heures.

Il est en général admis qu'au bout de 5 à 6 demi-vies, soit 4 à 6 heures après l'injection, il ne reste pratiquement plus de platine libre circulant, supposé actif.

L'élimination est essentiellement urinaire, soit dans les premières heures pour le platine libre, soit beaucoup plus lentement pour le platine lié, qui doit être métabolisé.

Les études in vitro avec le plasma humain ont montré que la liaison aux protéines est pratiquement irréversible; il est hautement improbable que le complexe cisplatine-protéines puisse être la source d'un relargage de cisplatine dans le sang circulant.

La toxicité rénale est liée à la dose. Elle est cumulative et peut conduire à limiter les doses de cisplatine. Une insuffisance rénale, se traduisant par une augmentation de l'urée ou de la créatininémie et (ou) une réduction de la clairance de la créatinine, a été observée chez certains sujets traités par une dose unique de 50 mg/m². Des troubles hydro-électrolytiques en particulier hypomagnésémie et hypocalcémie, peuvent survenir probablement en rapport avec l'atteinte tubulaire.

Observée habituellement pour des doses supérieures à 50 mg/m² une hyperuricémie survient aussi fréquemment que l'atteinte rénale.

Chez certains sujets traités par une seule dose de 50 mg/m² de cisplatine, il a été observé une ototoxicité se traduisant par des bourdonnements d'oreille et une perte auditive au niveau des hautes fréquences (4 000 et 8000 Hz). Plus rarement, la perte auditive portait sur les fréquences conversationnelles. Uni ou bilatérale, l'ototoxicité devient plus fréquente et plus sévère avec la répétition des doses.

Une myélodépression a été observée chez quelques sujets traités par le cisplatine, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie dont le maximum se situait généralement vers la 3^ème semaine, la récupération s'effectuant le plus souvent vers la 5^ème ou 6^ème semaine.

Des nausées et vomissement surviennent chez presque tous les malades, une à quatre heures après l'administration du produit. Un traitement préventif, voire curatif, par un antiémétique puissant est conseillé pour s'assurer de la compliance du patient.

Des neuropathies périphériques ont été signalées, le plus souvent après des traitements prolongés (4 à 7 mois). Des pertes de goût et de la sensibilité ont également été rapportées.

Des réactions de type anaphylactique peuvent survenir dans les minutes qui suivent l'injection du produit: œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension. L'adrénaline, les corticoïdes ou les antihistaminiques en ont atténué les effets.

Plus rarement, ont été signalés des troubles cardiaques, une anorexie, une élévation des transaminases.

De rares atteintes neurologiques centrales ont été rapportées: encéphalopathie, convulsions, cécité corticale.

De très rares cas de thrombose artérielle ou veineuse, ainsi que des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

allergie reconnue au cisplatine ou aux produits contenant du platine.

femme enceinte ou qui allaite: .

Vaccin contre la fièvre jaune et phénytoïne à visée prophylactique .

Grossesse

Fertilité: un traitement par le cisplatine peut provoquer une stérilité définitive. Les hommes qui souhaitent avoir des enfants par la suite doivent être informés avant traitement, des possibilités de cryoconservation du sperme.

Grossesse: Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (effet tératogène, mutagène, carcinogenèse transplacentaire) .

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du cisplatine lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Le cisplatine est contre-indiqué pendant la grossesse.

Recommandation:

Pendant le traitement par le cisplatine et pendant les 4 mois suivants, des mesures appropriées doivent être prises afin d'éviter toute conception; cela s'applique aux patients des deux sexes.

Si un patient ou une patiente souhaite avoir un enfant après la fin du traitement par le cisplatine, il est conseillé de consulter un généticien.

Le cisplatine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte les fonctions rénales et auditives et effectuer quotidiennement des numérations et formules sanguines pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

En cas de surdosage, une hémodialyse pourra être réalisée pour éviter toute fixation excessive du produit au niveau du parenchyme rénal.

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune

risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

+ Ciclosporine (et par extrapolation, Tacrolimus).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques au cisplatine:

+ Aminosides (voie parentérale)

Addition des effets néphrotoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable et addition des effets ototoxiques.

Mises en garde spéciales

Afin de réduire le risque d'insuffisance rénale , il est essentiel de maintenir une diurèse au moins égale à 3 litres par 24 heures.

Une hyperhydratation doit être instituée 24 heures avant la première injection et poursuivie tant que dure l'administration du produit; pendant les 24 heures suivantes, une diurèse correcte doit être maintenue .

Cet objectif, compte tenu de la fréquence des vomissements après administration du produit, justifie le recours à des perfusions intraveineuses sous forme de solution isotonique de chlorure de sodium.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas de:

atteinte de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft) ou mesurée inférieure à 60 ml/min,

atteinte auditive,

association aux vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Précautions d'emploi

Les examens suivants devront être pratiqués avant le début du traitement et avant chaque cure ultérieure:

étude de la fonction rénale (créatininémie et/ou clairance de la créatinine). Chez le sujet âgé, où la créatininémie n'est pas proportionnelle à la clairance de la créatinine, la mesure réelle, ou le calcul théorique de cette dernière doivent être préférés à la créatininémie,

étude de la fonction hépatique,

numération et formule sanguine,

surveillance de l'ionogramme, particulièrement le magnésium, le calcium, le potassium, et le sodium.

Un audiogramme et un examen neurologique doivent être réalisés avant traitement et périodiquement.