Résumé des caractéristiques du médicament - COLIMYCINE

En complément de la réhydratation, traitement de la diarrhée aiguë présumée d'origine bactérienne en l'absence de suspicion de phénomènes invasifs (altération de l'état général, fièvre, signes toxi-infectieux...). L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladies associées, ...).

Décontamination intestinale sélective lors des aplasies médullaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mort de la bactérie. Les polymyxines ont une activité élective vis-à-vis de bactéries aérobies à Gram négatif qui ont une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui se substituent en éthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, tels que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique en éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B peut exister. Comme le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d'autres antibiotiques, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptible d'engendrer une résistance à d'autres classes de médicaments.

Le taux de mutation à la colimycine est élevé, de l'ordre de 10^-6 à 10^-7, d'où l'importance d'une utilisation en association.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas totalement élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique PK / PD

Les polymyxines ont été présentées comme ayant un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques établies par l'EUCAST

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

^* Les concentrations critiques sont établies à la posologie de 2-3 M UI x 3. Une dose de charge (9 M UI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant liste les pathogènes jugés pertinents par rapport aux indications thérapeutiques, en les catégorisant selon leur niveau de résistance.

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées.

Il existe des éléments indiquant que la pharmacocinétique chez les patients présentant un état sévère diffère de celle des patients avec une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant des dosages réalisés par CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Les dosages microbiologiques de la colistine ne constituent pas une méthode fiable et reproductible de mesure. Seuls les dosages réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) permettent d'obtenir des valeurs fiables et reproductibles.

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée en colistine active. Il a été montré que le pic de concentrations plasmatiques de colistine peut se produire avec un retard pouvant aller jusqu'à 7 heures après l'administration de colistiméthate sodique chez les patients présentant un état sévère.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les sujets présentant un état sévère.

La liaison aux protéines est modérée et diminue aux concentrations plus élevées.

En l'absence d'inflammation des méninges, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d'une inflammation des méninges.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses cliniquement pertinentes.

Élimination

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé en colistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et quand la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est transformée en colistine. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la transformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est éliminé principalement par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n'est pas entièrement caractérisée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement due à une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez des sujets sains et chez ceux présentant une mucoviscidose est évaluée autour de 3h et 4h, respectivement, avec une clairance totale d'environ 3 l/h. Chez les patients présentant un état sévère, il a été rapporté une demi-vie prolongée autour de 9-18h.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquent: supérieur à 10%,

Fréquent: 1% à 10%,

Occasionnel: 0,1% à 1%,

Rare: 0,01% à 0,1%,

Très rare: inférieur à 0,01%.

Système respiratoire

Fréquents: baisse du VEMS de plus de 10%, associée ou non à des signes cliniques.

Bronchospasme, dyspnée et oppression thoracique observés surtout chez les patients ayant un VEMS de base abaissé. Augmentation de la toux et augmentation des expectorations comme au cours de toute exposition à un aérosol.

Occasionnels: pharyngites, altération de la voix.

Rares: hémoptysie.

Réactions d'hypersensibilité

Rares: de type respiratoire, bronchospasme; de type cutané: rash; voire réaction anaphylactique plus sévère.

Effets systémiques

En cas d'insuffisance rénale ou d'administration à doses très élevées, la survenue des effets indésirables systémiques ne peut être exclue:

insuffisance rénale,

troubles neuropsychiques: paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporospatiale, syndrome confusionnel. En cas d'anesthésie récente ou association avec des agents curarisants, risque de bloc neuromusculaire et notamment de paralysie respiratoire.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas:

d'hypersensibilité à la colistine, au colistiméthate sodique ou à des produits de la famille des polymixines,

de myasthénie,

d'hypersensibilité ou d'intolérance au gluten, en raison de la présence d'amidon de blé (gluten).

Grossesse

Les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique. Malgré l'absence de donnée clinique, la prescription de COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est envisageable pendant la grossesse dans le strict respect des indications thérapeutiques .

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Compte tenu de l'immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, par prudence, la poursuite de l'allaitement n'est pas recommandée pendant toute la durée du traitement maternel par COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable. Une suspension de l'allaitement pendant le traitement de la mère est donc conseillée.

Des signes à type de troubles neuro-psychiques (paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, syndrome confusionnel), à type de blocage neuro-musculaire, ont été observés en cas de surdosage.

Il n'existe pas d'antidote en cas de surdosage en colistine.

En cas de paralysie respiratoire, traitement symptomatique et respiration assistée si nécessaire.

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l'utilisation concomitante avec d'autres formulations à base de colistiméthate sodique étant donné que l'expérience est limitée et qu'une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n'est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur des hépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque COLIMYCINE est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou activer le métabolisme enzymatique ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d'acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraient être prolongés .

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une myasthénie .

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Mises en garde

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'association avec les aminosides (voie parentérale) .

En cas de diarrhée aiguë, si après deux jours de traitement la diarrhée persiste, la conduite à tenir doit être réévaluée et la nécessité d'une réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie IV devra être envisagée.

La réhydratation peut être l'élément essentiel du traitement des diarrhées aiguës de l'enfant. Elle devra être systématiquement envisagée.

La prévention ou le traitement de la déshydratation se fera par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse.

Il est recommandé d'utiliser les solutés prévus à cet effet et de respecter les modalités de reconstitution et d'utilisation.

La concentration en Na⁺ devra être comprise entre 30 et 60 mmol/l, les solutés à moindre teneur en sodium (30 mmol/l) étant réservés aux déshydratations peu sévères.

Un apport en chlore et en potassium est nécessaire afin de corriger les pertes digestives.

La concentration recommandée en glucose se situe entre 74 et 110 mmol/l.

L'adjonction de protéines hydrolysées ou d'acides aminés ne semble pas améliorer la réhydratation ni l'état nutritionnel.

Il est indispensable de proposer à l'enfant de boire très souvent, tous les 1/4 d'heure par exemple.

A titre indicatif, le volume proposé de soluté de réhydratation orale doit être équivalent au poids perdu soit 50 à 100 ml/kg pour une déshydratation de 5 à 10 % du poids du corps.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou de refus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra être envisagée.

En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniques suggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonne diffusion systémique.

Un traitement prolongé ne se justifie pas dans le cadre de la diarrhée aiguë.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. Devant une diarrhée chez l'enfant, il convient d'envisager l'éventualité d'un déficit en saccharase avant de prescrire un médicament contenant du saccharose.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi

Pour l'enfant

En cas de prescription d'une réhydratation par soluté de réhydratation, les modalités d'utilisation ainsi que le mode de reconstitution devront être clairement et précisément expliqués.

En l'absence de nécessité de prescrire une telle réhydratation, il est néanmoins nécessaire de clairement expliquer la nécessité de:

réhydrater l'enfant par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin de compenser les pertes de liquide dues à la diarrhée (la ration quotidienne moyenne en eau est de 2 litres);

maintenir l'alimentation le temps de la diarrhée,

La suppression du lait et des laitages devra être envisagée au cas par cas.

Malgré un faible pourcentage de résorption sanguine, la neurotoxicité et la néphrotoxicité des polymixines imposent de limiter la durée du traitement et d'éviter l'administration de colistine en cas d'insuffisance rénale sévère ou d'altération de la muqueuse digestive.

Les ralentisseurs de transit favoriseraient une plus grande absorption du médicament.

Néphrotoxicité

La colistine est éliminée exclusivement par voie rénale et est néphrotoxique. Elle n'est pas dialysable par hémodialyse.

Bien que les concentrations plasmatiques de colistine obtenues après administration orale soient très faibles chez les sujets aux fonctions rénales normales, ce médicament est à utiliser avec précaution chez les patients en insuffisance rénale en évaluant le bénéfice/risque du traitement pour chaque patient.

Chez ces patients, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible, de surveiller l'apparition d'éventuelles paresthésies péribuccales et de contrôler les fonctions rénales.

En cas de besoin, il peut être utile de mesurer la concentration plasmatique de colistine afin de mieux adapter la posologie.

En cas de traitement prolongé ou de traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques, les mêmes surveillances sont à mettre en œuvre .