Résumé des caractéristiques du médicament - COLISTIMETHATE SODIQUE

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 2.000.000 U.I., poudre pour solution injectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés, dans le traitement des infections sévères dues à certaines bactéries aérobies à Gram négatif, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mort de la bactérie. Les polymyxines ont une activité élective vis-à-vis de bactéries aérobies à Gram négatif qui ont une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui se substituent en éthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, tels que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique en éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B peut exister. Comme le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d'autres antibiotiques, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptible d'engendrer une résistance à d'autres classes de médicaments.

Le taux de mutation au colistiméthate sodique est élevé, de l'ordre de 10^-6 à 10^-7, d'où l'importance d'une utilisation en association.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas totalement élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique PK / PD

Les polymyxines ont été présentées comme ayant un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques établies par l'EUCAST

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

^a Les concentrations critiques sont établies à la posologie de 2-3 MUI x 3.

Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant liste les pathogènes jugés pertinents par rapport aux indications thérapeutiques, en les catégorisant selon leur niveau de résistance.

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Il semble que la pharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est convertie en colistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentrations plasmatiques maximales de colistine ont été observées avec un retard de jusqu'à 7 heures après l'administration de colistiméthate sodique.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est significativement augmenté chez les patients sévèrement atteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à des concentrations plus élevées. En l'absence d'une inflammation méningée, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d'une inflammation méningée.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquement pertinente.

Elimination

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est converti en colistine chez les sujets sains. Sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est convertie en colistine. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement altérée (clairance de la créatinine <30 ml/min), la conversion pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n'est pas complètement déterminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, éventuellement en raison d'une augmentation de la conversion du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patients atteints de mucoviscidose est respectivement d'environ 3 heures et 4 heures, avec une clairance totale d'environ 3 l/h. Chez les patients sévèrement atteints, la demi-vie a été prolongée d'environ 9 à 18 heures.

La probabilité de survenue d'effets indésirables peut être liée à l'âge, à la fonction rénale et à l'état de santé du patient.

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est une altération de la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellement suite à l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou à une incapacité à réduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en association avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement à long terme.

L'altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers jours du traitement. L'effet est habituellement réversible à l'arrêt du traitement, mais dans de rares cas, une intervention (traitement substitutif de l'insuffisance rénale) peut être nécessaire.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, paresthésies au niveau des extrémités, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, désorientation temporo-spatiale, psychose et apnée. La réduction de la posologie peut permettre de réduire les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitement dépasse 8 jours, même en l'absence d'une altération antérieure de la fonction rénale. L'utilisation concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques similaires peut également entraîner une neurotoxicité. En cas d'association avec des myorelaxants dépolarisants ou en cas de clairance rénale insuffisante, un blocage neuromusculaire a été rapporté. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut permettre de soulager les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée et angioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d'irritation méningée peuvent apparaître en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

COLISTIMETHATE SODIQUE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au colistiméthate sodique ou à d'autres polymyxines.

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la quantité d'acétylcholine libérée à partir de la jonction neuromusculaire présynaptique et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de myasthénie.

Grossesse

Les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique. Malgré l'absence de donnée clinique, la prescription de Colistiméthate sodique medac 1.000.000 UI, poudre pour solution injectable est envisageable pendant la grossesse dans le strict respect des indications thérapeutiques .

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Compte tenu de l'immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, par prudence, la poursuite de l'allaitement n'est pas recommandée pendant toute la durée du traitement maternel par Colistiméthate sodique medac 1.000.000 UI, poudre pour solution injectable. Une suspension de l'allaitement pendant le traitement de la mère est donc conseillée.

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage. Le surdosage peut entraîner une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale, une apnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose, ainsi que d'autres troubles neuropsychiatriques tels que des paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, une désorientation temporo-spatiale et un blocage neuromusculaire.

Il n'existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consistera en un traitement et des mesures de soutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notamment induction d'une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ou hémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l'utilisation concomitante avec d'autres formulations à base de colistiméthate sodique étant donné que l'expérience est limitée et qu'une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n'est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur des hépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque le colistiméthate sodique est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou activer le métabolisme enzymatique ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d'acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraient être prolongés .

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une myasthénie .

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.