Résumé des caractéristiques du médicament - TADIM

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active.

TADIM est indiqué chez adulte et l'enfant dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le colistiméthate sodique est une prodrogue de la colistine, antibiotique de la famille des polymyxines (appartenant au groupe des polymyxines E). Il possède une structure polypeptidique et est dérivé de Bacillus polymyxa var. colistinus.

Les antibiotiques de la famille des polymyxines sont des agents surfactants qui agissent en se liant à la membrane cellulaire bactérienne et en modifiant sa perméabilité, ce qui provoque la mort des cellules bactériennes. Les polymyxines ont un effet bactéricide sur les bactéries à Gram négatif dont la membrane externe est hydrophobe.

Relation PK/PD

Un effet bactéricide concentration-dépendant des polymyxines sur les bactéries sensibles a été rapporté.

Mécanismes de résistance

La résistance apparaît en raison de modifications du lipopolysaccharide (LPS) ou d'autres composants de la membrane de la cellule bactérienne.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter sp.

Haemophilus influenzae

Klebsiella sp.

Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%)

Aérobies à Gram négatif

Achromobacter xylosoxidans (Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Classes

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

Aérobies à Gram négatif

Burkholderia cepacia et espèces apparentées

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

Absorption

L'absorption digestive est négligeable, aussi il est peu probable que si le colistiméthate sodique déposé dans le rhino-pharynx était avalé, cela augmente l'exposition systémique. L'absorption après administration dans les poumons est fonction du système de nébulisation, de la taille des gouttelettes de l'aérosol et de l'état des poumons.

Pharmacocinétique

Une étude chez des volontaires sains ayant reçu du colistiméthate sodique par voie inhalée a démontré que la Cmax de la polymyxine E1 (partie active) variait entre 40,0 et 69,9 ng/mL, et que l'ASC variait entre 350 et 668 ng/mL/h, selon le nébuliseur, le volume de remplissage et la concentration. Ces derniers paramètres faisaient varier la dose de 0,3 millions UI à 2 millions UI. La demi-vie était approximativement de 5,2h. Il a été calculé que la biodisponibilité absolue variait entre 5% et 18% selon le nébuliseur. L'ASC après administration intraveineuse d'une dose de 0,5 million UI était de 3352 ng/mL/h et la Cmax était de 1232 ng/mL.

Biotransformation

Le colistiméthate sodique est converti en base in vivo.

Elimination

Aucune information n'est disponible concernant l'élimination du colistiméthate sodique après inhalation.

Après administration par voie intraveineuse, l'excrétion s'effectue principalement par voie rénale, 62 % de la dose parentérale étant retrouvés dans l'urine dans un délai de 8 heures et environ 80 % dans un délai de 24 heures.

Les effets indésirables les plus fréquents après inhalation de colistiméthate sodique sont la toux et le bronchospasme (signalé par une sensation d'oppression thoracique qui peut être mise en évidence par une diminution du VEMS) chez environ 10 % des patients.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

classe de système d'organes	fréquence	effets indésirables rapportés
Affections du système immunitaire	fréquence indéterminée	réactions d'hypersensibilité telles qu'éruption cutanée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	très fréquent	toux, oppression thoracique, bronchoconstriction ou bronchospasme
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	fréquence indéterminée	mal de gorge et douleur dans la bouche

Si des réactions d'hypersensibilité telles que des éruptions cutanées surviennent, le traitement par le colistiméthate sodique devra être interrompu.

Les cas de maux de gorge et de douleurs dans la bouche peuvent être dus à une hypersensibilité ou à une surinfection par Candida sp.

TADIM est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au colistiméthate sodique ou à d'autres polymyxines.

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la quantité d'acétylcholine libérée à partir de la jonction neuromusculaire présynaptique et par conséquent ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de myasthénie.

Grossesse

La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas révélé d'effet tératogène potentiel. Il a cependant été montré que le colistiméthate sodique traverse la barrière placentaire et il existe par conséquent un risque de toxicité fœtale en cas d'administration pendant la grossesse. TADIM ne doit être prescrit pendant la grossesse que si les bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Un surdosage peut entraîner une apnée, une faiblesse musculaire, un vertige, une paresthésie faciale transitoire, un trouble de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, de la confusion, une psychose et une insuffisance rénale.

Il n'existe pas d'antidote. La prise en charge d'un surdosage repose sur un traitement symptomatique et des mesures visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, telles que la diurèse osmotique à l'aide de mannitol, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse prolongée.

Compte tenu des effets du colistiméthate sodique sur la libération d'acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être administrés avec la plus grande prudence chez les patients recevant TADIM, leurs effets pouvant être prolongés .

Une extrême prudence s'impose en cas d'utilisation de colistiméthate sodique inhalé avec d'autres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (céfalotine sodique, aminosides, myorelaxants non dépolarisants, par exemple), y compris ceux administrés par voie intraveineuse ou voie intramusculaire .

Bronchospasme

L'inhalation de colistiméthate sodique peut être à l'origine d'une toux ou d'un bronchospasme. Il est préférable d'administrer la première dose sous surveillance médicale. Un traitement préalable par un bronchodilatateur est recommandé et doit être systématique, notamment s'il entre dans le protocole thérapeutique habituel du patient. Il est nécessaire d'évaluer le VEMS avant et après administration.

La survenue d'une hyperréactivité bronchique induite par le colistiméthate sodique chez un patient sans traitement préalable par bronchodilatateurs nécessite de répéter le test à distance en utilisant un bronchodilatateur. Les signes d'une hyperréactivité bronchique en présence d'un bronchodilatateur peuvent indiquer une réponse allergique et TADIM doit être interrompu. Le bronchospasme doit alors faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Il est possible que survienne une hyperréactivité bronchique en réponse au colistiméthate sodique lors d'administrations prolongées ; aussi il est recommandé de déterminer le VEMS avant et après administration de TADIM dans le cadre de visites médicales régulières.

Insuffisance rénale

Le colistiméthate sodique est excrété par voie rénale et peut être néphrotoxique à de fortes concentrations sériques. Même si cette toxicité est peu probable pendant le traitement par inhalation, il est recommandé de mesurer ses concentrations sériques surtout chez les patients insuffisants rénaux.

Toxicité rénale

Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellement après administration de doses intraveineuses ou intramusculaires plus élevées que les doses recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, ou lorsque la posologie intraveineuse ou intramusculaire n'a pas été réduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou lors d'utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques. Cet effet est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Neurotoxicité

Après administration intraveineuse ou intramusculaire, des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique peuvent être associées en cas de surdosage ou lorsque la posologie chez des patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été réduite ; cela peut induire une neurotoxicité. L'administration concomitante de myorelaxants non dépolarisants ou d'antibiotiques ayant des effets neurotoxiques similaires peut aussi induire une neurotoxicité. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut soulager les symptômes.

Porphyrie

Ce médicament doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Résistance microbiologique

Des cas de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde ont été rapportés lors de l'utilisation clinique. Il est nécessaire de tester la sensibilité chez les patients recevant un traitement au long cours lors de consultations régulières et en cas d'exacerbation de l'infection pulmonaire .