Résumé des caractéristiques du médicament - COPAXONE

L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seul) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.

Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap.

L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

Le(s) mécanisme(s) d'action de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de SEP n'est (ne sont) pas entièrement élucidé(s). On suppose cependant, que l'acétate de glatiramère exercerait un effet modulateur sur les processus immunologiques, que l'on considère aujourd'hui comme étant responsables de la pathogenèse de la SEP. Cette hypothèse repose sur les résultats d'études menées pour explorer la pathogenèse de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Cette affection qui peut être provoquée chez plusieurs espèces animales par immunisation contre des substances dérivées du système nerveux central contenant de la myéline, est souvent utilisée comme modèle animal expérimental de la SEP. Les études chez l'animal et chez les patients atteints de SEP suggèrent que l'administration d'acétate de glatiramère induit et active des lymphocytes T suppresseurs spécifiques en périphérie.

SEP-RR :

Un total de 269 patients ont été traités par COPAXONE dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d'une durée de deux ans chez 50 patients (acétate de glatiramère n = 25, placebo n = 25) avec un diagnostic de SEP de type récurrente/rémittente, établi selon les critères standards de l'époque et qui avaient donc eu au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (aggravations) au cours des deux années précédentes. Dans la seconde étude, les critères d'inclusion étaient identiques et 251 patients ont été inclus et traités pendant une durée allant jusqu'à 35 mois (acétate de glatiramère 20 mg n = 125, placebo n = 126). La troisième étude d'une durée de 9 mois, a porté sur 239 patients (acétate de glatiramère 20 mg n = 119, placebo n = 120) et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des deux premières études avec un critère additionnel: les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée par le gadolinium sur l'IRM de screening.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients. Les données in vitro et les données limitées provenant de volontaires sains indiquent qu'après l'administration sous-cutanée d'acétate de glatiramère, la substance active est facilement absorbée, et qu'une grande partie de la dose est rapidement dégradée en fragments plus petits, dès le tissu sous-cutané.

La plupart des données de sécurité d'emploi de COPAXONE ont été cumulées pour COPAXONE 20 mg/ml administré par injection sous-cutanée une fois par jour.

Une comparaison directe de la sécurité entre COPAXONE 20 mg/ml (administré une fois par jour) et COPAXONE 40 mg/ml (administré trois fois par semaine) dans la même étude n'a pas été effectuée.

COPAXONE 20 mg/ml (administré une fois par jour)

Dans toutes les études cliniques menées avec COPAXONE 20 mg/ml, les réactions aux sites d'injection ont été les effets indésirables les plus fréquents et ont été rapportées par une majorité de patients traités par COPAXONE. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients ayant rapporté ces réactions au moins une fois, était plus important dans les groupes traités par COPAXONE 20 mg/ml par rapport au groupe placebo (70 % versus 37 %). Les réactions aux sites d'injection rapportées plus fréquemment chez les patients traités par COPAXONE 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo étaient : érythème, douleur, induration, prurit, œdème, inflammation et hypersensibilité.

Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), douleur thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie . Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l'injection de COPAXONE. Au moins un symptôme caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté au moins une fois par 31 % des patients recevant COPAXONE 20 mg/ml comparé à 13 % dans le groupe placebo.

Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par COPAXONE 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau ci-après. Ces résultats sont issus de 4 essais pivots en double aveugle contre placebo, au cours desquels 512 patients ont reçu COPAXONE 20 mg/jour et 509 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois. Trois essais portant sur la SEP (sclérose en plaques) de type récurrente/rémittente (SEP-RR) ont inclus un total de 269 patients traités par COPAXONE 20 mg/jour et 271 patients ayant reçu le placebo, pendant une durée allant jusqu'à 35 mois. Le quatrième essai, réalisé chez des patients qui avaient présenté un premier évènement clinique et qui étaient considérés comme présentant un risque élevé de développer une SEP cliniquement définie, incluait 243 patients traités par COPAXONE 20 mg/jour et 238 patients ayant reçu le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois.

* Incidence supérieure de plus de 2 % (> 2/100) dans le groupe traité par COPAXONE par rapport au groupe placebo. La différence d'incidence des effets indésirables sans le symbole * est inférieure ou égale à 2 % entre le groupe traité par COPAXONE et le groupe placebo.

§ Le terme « réactions au site d'injection » (différents types) reprend tous les effets indésirables survenant au site d'injection, à l'exception de l'atrophie au site d'injection et de la nécrose au site d'injection, qui sont présentées séparément dans le tableau.

♣ Comprend des termes qui correspondent à une lipoatrophie localisée aux sites d'injection.

Dans le quatrième essai mentionné ci-dessus, une phase de traitement en ouvert a suivi la phase contrôlée versus placebo. Aucune modification du profil de sécurité connu de COPAXONE 20 mg/ml n'a été observée pendant la période de suivi en ouvert allant jusqu'à 5 ans.

De rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés chez des patients souffrant de SEP et traités par COPAXONE dans des essais cliniques non contrôlés et depuis la commercialisation de COPAXONE.

COPAXONE 40 mg/ml (administré trois fois par semaine)

La sécurité de COPAXONE 40 mg/ml a été évaluée à partir d'une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de SEP-RR incluant au total 943 patients traités par COPAXONE 40 mg/ml trois fois par semaine et 461 patients recevant le placebo pendant 12 mois.

D'une façon générale, les effets indésirables observés chez les patients traités par COPAXONE 40 mg/ml administré trois fois par semaine étaient déjà connus et déclarés pour COPAXONE 20 mg/ml administré une fois par jour. De façon plus particulière, les réactions au site d'injection (RSI) et les réactions immédiates post-injection (RIPI) ont été moins fréquemment rapportées avec COPAXONE 40 mg/ml administré trois fois par semaine qu'avec COPAXONE 20 mg/ml administré une fois par jour (respectivement 35,5 % versus 70 % pour les RSI et 7,8 % versus 31 % pour les RIPI).

Les réactions au site d'injection ont été rapportées chez 36 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml contre 5 % des patients recevant le placebo. Les réactions immédiates post-injection ont été rapportées chez 8 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml contre 2 % des patients recevant le placebo.

Quelques effets indésirables spécifiques ont pu être remarqués :

Une réponse anaphylactique a été rarement observée (≥ 1/10 000, < 1/1 000) chez les patients souffrant de SEP traités par COPAXONE 20 mg/ml dans des études non contrôlées et depuis la commercialisation de COPAXONE. Elle a été rapportée chez 0,3 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000 < 1/100).

Aucune nécrose au site d'injection (NSI) n'a été rapportée.

Des érythèmes cutanés et des douleurs aux extrémités, non déclarés pour COPAXONE 20 mg/ml, ont chacun été rapportés chez 2,1 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml (fréquent : ≥ 1/100, < 1/10).

Une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et une hépatite toxique, également rarement rapportées chez les patients souffrant de SEP traités par COPAXONE 20 mg/ml depuis la commercialisation de COPAXONE, ont été rapportées chez un patient (0,1 %) traité par COPAXONE 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100).

L'acétate de glatiramère est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou aux autres composants du produit.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction . Les données actuelles provenant de l'utilisation de COPAXONE 20 mg/ml chez les femmes enceintes n'indiquent pas d'effet malformatif ou une toxicité foeto/néonatale. Les données provenant de l'utilisation de COPAXONE 40 mg/ml chez des femmes enceintes sont cohérentes avec ces résultats. A ce jour, aucune donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de COPAXONE pendant la grossesse hormis dans les cas où le risque encouru par la mère est supérieur à celui encouru par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'acétate de glatiramère ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez le rat, aucun effet significatif sur la progéniture n'a été observé, à l'exception d'une légère réduction du gain pondéral chez la progéniture des femelles traitées pendant la grossesse et tout au long de l'allaitement .

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par COPAXONE, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Quelques cas de surdosage avec l'acétate de glatiramère (jusqu'à 80 mg) ont été rapportés.

Il n'existe pas de données cliniques pour des doses supérieures à 80 mg d'acétate de glatiramère.

En cas de surdosage, le patient doit être suivi et un traitement symptomatique doit être instauré.

Les intéractions entre Copaxone 20 mg/ml et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.

Les observations issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation ne suggèrent pas d'interaction significative entre Copaxone 20 mg/ml et les traitements couramment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, y compris lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes pendant une durée allant jusqu'à 28 jours.

Des études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais - n'est pas déplacé par et ne déplace pas - la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Copaxone 20 mg/ml possède théoriquement la capacité d'affecter la distribution des substances se liant aux protéines plasmatiques, l'utilisation concomitante de tels médicaments doit être étroitement surveillée.

Du fait de la conception du produit et de son mode de préparation, il existe une variabilité potentielle importante dans sa composition qui pourrait également entraîner une variabilité sur le plan de son efficacité et de sa sécurité d'emploi. Il est donc recommandé d'être particulièrement vigilant sur l'apparition d'éventuels effets indésirables.

L'acétate de glatiramère doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.

L'instauration et le suivi du traitement par l'acétate de glatiramère doivent être effectués par un médecin neurologue.

Le médecin traitant doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l'injection de l'acétate de glatiramère, une réaction transitoire peut survenir associée à au moins l'un des symptômes suivants: vasodilatation (bouffée vasomotrice), oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. Ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent spontanément sans autre séquelle. Si un effet indésirable sévère est observé, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par l'acétate de glatiramère et contacter son médecin ou un service médical d'urgence. Il conviendra d'instaurer un traitement symptomatique adapté.

Les patients à risque de telles réactions n'ont pu être identifiés. Cependant, la prudence est requise lorsque l'on administre l'acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques.

Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Des convulsions et/ou des réactions d'hypersensibilité graves (réactions anaphylactoïdes) ou allergiques (telles que bronchospasme ou urticaire) ont été rarement rapportées.

Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l'acétate de glatiramère devra être suspendu.

Des augmentations de transaminases ont été observées avec ce produit, il conviendra donc d'être vigilant et de contrôler les transaminases au décours du traitement .

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités par Copaxone 20 mg. Un taux maximal d'anticorps a été observé sous traitement, après 3 à 4 mois en moyenne, puis ce taux a diminué et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur par rapport à la valeur initiale.

Les études disponibles ne permettent pas de savoir si ces anticorps anti-acétate de glatiramère sont de type neutralisant ou si leur présence pourrait altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.

En l'absence d'étude comparative directe de méthodologie adaptée, l'efficacité de l'acétate de glatiramère n'a pas été située par rapport à celle des interférons bêta.

Cependant, et contrairement aux interférons bêta, l'efficacité de Copaxone, dans la SEP de type récurrente/rémittente, n'a pas été démontrée sur la progression du handicap sur 2 ans, ni sur la gravité des poussées.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée tant qu'ils sont traités par l'acétate de glatiramère. Bien que l'existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n'ait pas été démontrée, la possibilité ne peut en être exclue.