Résumé des caractéristiques du médicament - GLATIRAMER

L'acétate de glatiramère est indiqué dans le traitement des formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP) .

L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

Le(s) mécanisme(s) d'action de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de SEP n'est (ne sont) pas entièrement élucidé(s). On suppose cependant, que l'acétate de glatiramère exercerait un effet modulateur sur les processus immunologiques, que l'on considère aujourd'hui comme étant responsables de la pathogenèse de la SEP. Cette hypothèse repose sur les résultats d'études menées pour explorer la pathogenèse de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Cette affection qui peut être provoquée chez plusieurs espèces animales par immunisation contre des substances issues du système nerveux central contenant de la myéline, est souvent utilisée comme modèle animal expérimental de la SEP. Les études chez l'animal et chez les patients atteints de SEP suggèrent que l'administration d'acétate de glatiramère induit et active des lymphocytes T suppresseurs spécifiques en périphérie.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients. Les données in vitro et les données limitées provenant de volontaires sains indiquent qu'après l'administration sous-cutanée d'acétate de glatiramère, la substance active est facilement absorbée, et qu'une grande partie de la dose est rapidement dégradée en fragments plus petits, dès le tissu sous-cutané.

La plupart des données de sécurité d'emploi de l'acétate de glatiramère ont été cumulées pour l'acétate de glatiramère 20 mg/ml administré par injection sous-cutanée une fois par jour.

Une comparaison directe de la sécurité entre l'acétate de glatiramère 20 mg/ml (administré une fois par jour) et l'acétate de glatiramère 40 mg/ml (administré trois fois par semaine) dans la même étude n'a pas été effectuée.

Acétate de glatiramère 20 mg/ml (administré une fois par jour)

Dans toutes les études cliniques menées avec l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, les réactions aux sites d'injection ont été les effets indésirables les plus fréquents et ont été rapportées par une majorité de patients traités par l'acétate de glatiramère. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients ayant rapporté ces réactions au moins une fois, était plus important dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml par rapport au groupe placebo (70 % versus 37 %). Les réactions aux sites d'injection rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo étaient : érythème, douleur, induration, prurit, œdème, inflammation et hypersensibilité.

Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation, douleur thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie. Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l'injection de l'acétate de glatiramère. Au moins un des symptômes caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté au moins une fois par 31 % des patients recevant l'acétate de glatiramère 20 mg/ml comparé à 13 % dans le groupe placebo.

Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau ci-après. Ces résultats sont issus de 4 essais pivots en double aveugle contre placebo, au cours desquels 512 patients ont reçu l'acétate de glatiramère 20 mg/jour et 509 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois. Trois essais portant sur la SEP de type récurrente/rémittente (SEPRR) ont inclus un total de 269 patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/jour et 271 patients ayant reçu le placebo, pendant une durée allant jusqu'à 35 mois. Le quatrième essai, réalisé chez des patients qui avaient présenté un premier évènement clinique et qui étaient considérés comme présentant un risque élevé de développer une SEP cliniquement définie, incluait 243 patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/jour et 238 patients ayant reçu le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois.

* Incidence supérieure de plus de 2 % (>2/100) dans le groupe traité par l'acétate de glatiramère par rapport au groupe placebo. La différence d'incidence des effets indésirables sans le symbole * est inférieure ou égale à 2 %.

§ Le terme « réactions au site d'injection » (différents types) reprend tous les effets indésirables survenant au site d'injection, à l'exception de l'atrophie au site d'injection et de la nécrose au site d'injection, qui sont présentées séparément dans le tableau.

♣ Comprend des termes qui correspondent à une lipoatrophie localisée aux sites d'injection.

Dans le quatrième essai mentionné ci-dessus, une phase de traitement en ouvert a suivi la phase contrôlée versus placebo. Aucune modification du profil de sécurité connu de l'acétate de glatiramère 20 mg/ml n'a été observée pendant la période d'extension en ouvert allant jusqu'à 5 ans.

De rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés chez des patients souffrant de sclérose en plaques et traités par l'acétate de glatiramère dans des essais cliniques non contrôlés et depuis la commercialisation de l'acétate de glatiramère.

Acétate de glatiramère 40 mg/ml (administré trois fois par semaine)

La sécurité de l'acétate de glatiramère 40 mg/ml a été évaluée à partir d'une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de SEP-RR incluant au total 943 patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml trois fois par semaine et 461 patients recevant le placebo pendant 12 mois.

D'une façon générale, les effets indésirables observés chez les patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml administré trois fois par semaine étaient déjà connus et déclarés pour l'acétate de glatiramère 20 mg/ml administré une fois par jour. De façon plus particulière, les réactions au site d'injection (RSI) et les réactions immédiates post-injection (RIPI) ont été moins fréquemment rapportées avec l'acétate de glatiramère 40 mg/ml administré trois fois par semaine qu'avec l'acétate de glatiramère 20 mg/ml administré une fois par jour (respectivement 35,5 % versus 70 % pour les RSI et 7,8 % versus 31 % pour les RIPI).

Les réactions au site d'injection ont été rapportées chez 36 % des patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml contre 5 % des patients recevant le placebo. Les réactions immédiates post-injection ont été rapportées chez 8 % des patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml contre 2 % des patients recevant le placebo.

Quelques effets indésirables spécifiques ont pu être remarqués :

Une réponse anaphylactique a été rarement observée (≥ 1/10 000, < 1/1 000) chez les patients souffrant de SEP traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml dans des études non contrôlées et depuis la commercialisation de l'acétate de glatiramère. Elle a été rapportée chez 0,3 % des patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100).

Aucune nécrose au site d'injection n'a été rapportée.

Des érythèmes cutanés et des douleurs aux extrémités, non déclarés pour l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, ont chacun été rapportés chez 2,1 % des patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml (fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10).

Une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et une hépatite toxique, également rarement rapportés chez les patients souffrant de SEP traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml depuis la commercialisation, ont été rapportés chez un patient (0,1 %) traité par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100).

L'acétate de glatiramère est contre-indiqué dans les cas suivants :

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction .

Les données actuelles provenant de l'utilisation de l'acétate de glatiramère 20 mg/ml chez les femmes enceintes n'indiquent pas d'effet malformatif ou une toxicité foeto/néonatale. Les données provenant de l'utilisation de l'acétate de glatiramère 40 mg/ml chez des femmes enceintes sont cohérentes avec ces résultats. A ce jour, aucune donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'acétate de glatiramère pendant la grossesse hormis dans les cas où le risque encouru par la mère est supérieur à celui encouru par le fœtus.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles concernant le passage de l'acétate de glatiramère, de ses métabolites ou de ses anticorps dans le lait maternel. La prudence est recommandée lorsque l'acétate de glatiramère est administré à une femme allaitant. Le risque et le bénéfice relatifs pour la mère et pour l'enfant doivent être pris en considération.

Quelques cas de surdosage avec l'acétate de glatiramère (jusqu'à 300 mg d'acétate de glatiramère) ont été rapportés.

En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Les interactions entre l'acétate de glatiramère et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.

Les données des essais cliniques et l'expérience après la commercialisation ne suggèrent pas d'interactions significatives de l'acétate de glatiramère avec les traitements communément administrés aux patients atteints de SEP, y compris l'utilisation concomitante de corticostéroïdes pendant une durée allant jusqu'à 28 jours.

Des études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques mais n'est pas déplacé par ou ne déplace pas la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où l'acétate de glatiramère possède théoriquement la capacité d'affecter la distribution des substances se liant aux protéines plasmatiques, l'utilisation concomitante de tels médicaments doit être étroitement surveillée.

L'acétate de glatiramère doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.

L'instauration du traitement par l'acétate de glatiramère doit être supervisée par un médecin neurologue ou un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Le médecin prescripteur doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l'injection de l'acétate de glatiramère, une réaction peut survenir, associant un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. Dans leur majorité, ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent spontanément sans séquelle. Si un effet indésirable sévère survient, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par l'acétate de glatiramère et contacter son médecin ou un service médical d'urgence. Un traitement symptomatique adapté pourra être instauré si nécessaire.

Il n'y a pas de données suggérant qu'une population particulière de patients est plus à risque de présenter de telles réactions. Cependant, la prudence est requise lorsque l'on administre l'acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents d'affections cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Des convulsions et/ou des réactions anaphylactoïdes ou allergiques ont été rarement rapportées.

Des réactions d'hypersensibilité sévères (telles que bronchospasme, anaphylaxie ou urticaire) peuvent rarement se produire. Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l'acétate de glatiramère devra être arrêté.

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités au long cours par l'acétate de glatiramère. Les taux maximaux ont été atteints en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ces taux ont diminué et se sont stabilisés à un niveau légèrement supérieur par rapport à la valeur initiale.

Il n'y a pas de données disponibles suggérant que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée pendant la durée de traitement par l'acétate de glatiramère. Bien que l'existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n'ait pas été démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.