Résumé des caractéristiques du médicament - CUVITRU

Indications pour une administration par voie sous-cutanée (Ig SC)

Traitement substitutif chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) atteint de :

syndromes d'immunodéficience primaire avec production défaillante d'anticorps ;

hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), chez qui les antibiotiques prophylactiques n'ont pas fonctionné ou sont contre-indiqués ;

hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de myélome multiple ;

hypogammaglobulinémie chez des patients avant ou après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition de ses sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune différence théorique ou observée entre l'action des immunoglobulines chez l'enfant et chez l'adulte.

Après l'administration par voie sous-cutanée de CUVITRU, les taux sériques maximum sont atteints au bout d'environ 3 jours.

Dans un essai clinique portant sur CUVITRU (n = 48), les patients ont obtenu des taux résiduels constants d'IgG (médiane de 8,26 g/l) sur une période de 52 semaines lors de l'administration de doses hebdomadaires médianes de 0,125 g/kg.

Les résultats de l'essai clinique évaluant CUVITRU démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 0,3 à 1,0 g/kg de poids corporel/4 semaines.

Le profil pharmacocinétique de CUVITRU a été évalué lors d'une étude d'efficacité et de sécurité de phase 3 chez 31 patients atteints de DIP et âgés de 12 ans ou plus. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant.

Paramètres pharmacocinétiques de CUVITRU
Paramètre	CUVITRU Médiane (IC à 95 %), N = 31
ASC [g*jours/l]	62,52 (57,16 à 68,86)
ASC / (dose/poids) [(g*jours/l)/(g/kg)]	589,49 (448,40 à 638,81)
Clairance apparente [ml/kg/jour]	1,70 (1,57 à 2,23)
Cmax [g/l]	9,80 (9,31 à 10,62)
Cmin [g/l]	8,04 (7,30 à 8,99)
Tmax [heures]	73,92 (69,82 à 120,08)

Les IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Posologie hebdomadaire, bimensuelle ou plus fréquente (2‑7 fois par semaine)

La caractérisation pharmacocinétique (PC) d'une posologie bimensuelle ou plus fréquente de CUVITRU a été réalisée à l'aide d'une simulation et d'une modélisation PC de population. Les données de concentration sérique d'IgG sont constituées de 724 échantillons prélevés auprès de 32 patients pédiatriques et adultes atteints de DIP. En comparaison avec une administration hebdomadaire, la modélisation et la simulation PC ont prévu que l'administration bimensuelle d'une dose de CUVITRU correspondant au double de la dose hebdomadaire entraînait un chevauchement de l'exposition à l'IgG sur un intervalle de 2 semaines. En outre, la modélisation et la simulation PC ont permis de prévoir qu'à une dose hebdomadaire totale identique, des perfusions de CUVITRU administrées 2 à 7 fois par semaine (posologie fréquente) entraînaient également un chevauchement de l'exposition à l'IgG sur un intervalle de 2 semaines.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune différence théorique ou observée entre le profil pharmacocinétique des immunoglobulines chez l'enfant et chez l'adulte.

Les effets secondaires liés à l'administration d'IgIV sont plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs.

Comme avec les autres IgIV, des réactions de type frissons-hyperthermie parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies, et lombalgies modérées peuvent survenir occasionnellement.

Le risque de réaction anaphylactique est plus élevé en cas de première perfusion, et peut survenir immédiatement, ou entre 30 et 60 minutes après le début de la perfusion (voir Mises en garde et Précautions particulières d'emploi), en cas de perfusion intraveineuse rapide (voir paragraphe Mode d'administration), chez des patients agammaglobulinémiques avec déficit en IgA ou hypogammaglobulinémiques qui n'ont jamais reçu d'immunoglobulines ou dont le dernier traitement par IgIV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait être responsable d'accidents thrombotiques artériels et veineux plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.

De rares cas d'hypotension et de chocs anaphylactiques ont été rapportés même chez des patients n'ayant pas présenté de réactions d'hypersensibilité lors d'injections antérieures.

De rares cas de poussées hypertensives isolées ont été rapportés chez les patients recevant des IgIV.

Comme avec les autres IgIV, de rares cas de réactions cutanées surtout eczématiformes, régressives, de rares cas d'anémie hémolytique et/ou hémolyse régressive et des cas d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë et de très rares cas d'augmentation transitoire des transaminases ont été rapportés.

Des cas de réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un purpura thrombopénique idiopathique ont été rapportés avec les IgIV. Cette atteinte méningée est réversible en quelques jours après l'arrêt du traitement.

De rares cas de thrombose ont été rapportés avec les immunoglobines humaines normales en majorité chez les sujets âgés ainsi que chez les patients présentant des risques d'ischémie (diminution de l'apport sanguin) cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d'hypovolémie (diminution du volume sanguin circulant) sévère.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Déficit sévère en IgA et antécédents d'hypersensibilité à un traitement par immunoglobuline humaine.

CUVITRU ne doit pas être administré par voie intravasculaire ni intramusculaire.

Les médecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice et ne prescrire CUVITRU qu'en cas de nécessité manifeste.

Grossesse

La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées. Il doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent. Il a été démontré que les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer dans les muqueuses.

Fertilité

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu.

Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de CUVITRU, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Population pédiatrique

Les interactions mentionnées s'appliquent aux adultes comme aux enfants.

Si CUVITRU est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter tout symptôme éventuel. Si le produit reste dans une seringue siliconisée pendant plus de deux heures, des particules visibles peuvent se former.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Les complications peuvent souvent être évitées :

en commençant par injecter le produit lentement

en s'assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels.

Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue. Une suspicion d'hypersensibilité grave ou de réaction de type anaphylactique nécessite l'arrêt immédiat de l'injection. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.

En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être instauré.

Hypersensibilité

Les véritables réactions allergiques sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti‑IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement par IgG par voie sous-cutanée reste la seule option, doivent être traités avec CUVITRU uniquement sous surveillance médicale étroite. CUVITRU contient des traces d'IgA (280 mcg/ml maximum).

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant toléré de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.

Thrombo-embolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque pré-existants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, une hypertension, un diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients avec une hypovolémie grave, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'administration. Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité.

Complications rénales

Des cas d'effets indésirables rénaux sévères ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (CUVITRU ne contient pas de saccharose). Il s'agissait notamment d'insuffisance rénale aiguë, de nécrose tubulaire aiguë, de néphropathie tubulaire proximale et de néphrose osmotique. Les facteurs d'exacerbation du risque de complications rénales englobent, sans s'y limiter, une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un âge supérieur à 65 ans, une septicémie, une hyperviscosité et une paraprotéinémie.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été signalé en association avec l'administration d'immunoglobuline. Le SMA peut être plus fréquent chez les patients de sexe féminin.

L'interruption du traitement par immunoglobuline peut résulter en une rémission sans séquelle du SMA après plusieurs jours. Le syndrome se déclare généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements.

Hémolyse

CUVITRU contient des anticorps anti-érythrocytaires susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire in vivo le recouvrement des globules rouges par de l'immunoglobuline. Cela peut entraîner un résultat positif au test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique différée peut se développer suite à un traitement par immunoglobuline en raison de la séquestration accrue de globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique aiguë, correspondant à une hémolyse intravasculaire, ont été rapportés.

Interférence avec les tests sérologiques

Après une injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques, notamment concernant l'hépatite virale A et B, la rougeole et la varicelle. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p. ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

L'administration de CUVITRU peut engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta‑D‑glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Agents transmissibles

Les mesures standard de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. En dépit de cela, le risque de transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et pour les virus non enveloppés de l'hépatite A et du parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité virale du produit.

Il est fortement recommandé, à chaque administration de CUVITRU à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Teneur en sodium

CUVITRU est essentiellement sans sodium.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aux adultes comme aux enfants.