Résumé des caractéristiques du médicament - DATAMICINE

Traitement antibactérien local des conjonctivites, des kératites et des ulcères cornéens dus à des germes sensibles à la gentamicine.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La gentamicine est un antibiotique aminoside extrait de Micromonospora purpurea. Il s'agit d'un mélange des énantiomères structurellement très proches de la gentamicine C1, C1a et C2. L'énantiomère C2 est classé comme composant à haut risque de toxicité. L'activité antibactérienne du sulfate de gentamicine est déterminée à la fois à partir du nombre d'unités et à partir de la masse (poids).

La relation suivante s'applique :

1 mg est équivalent à 628 U.I ou 1U.I est équivalente à 0,00159 mg de sulfate de gentamicine.

Pour le standard international de cette substance, l'OMS a défini une activité spécifique de 614 U.I/mg de sulfate de gentamicine.

Mode d'action :

La gentamicine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l'état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les protéines des sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l'ARNm.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Les aminosides ont un effet antibactérien dose-dépendant.

La gentamicine et les autres aminosides montrent clairement un effet post-antibiotique in vitro et in-vivo dans la plupart des modèles expérimentaux d‘infections. Si les doses administrées sont suffisamment élevées, ces médicaments sont efficaces contre des infections causées par de nombreux micro-organismes, même si la concentration dans le plasma et les tissus reste en dessous de la concentration minimum inhibitrice (CMI) pendant une partie de l'intervalle de dosage. L'effet post-antibiotique permet d'allonger l'intervalle de dosage sans perdre d'efficacité contre la plupart des bacilles Gram négatifs.

Mécanisme de résistance :

La résistance peut être due à un défaut de pénétration, une affinité diminuée pour les ribosomes des bactéries ou une inactivation de la gentamicine par les enzymes microbiennes. L'apparition de la résistance au cours d'un traitement n'est pas usuelle.

Valeurs critiques :

Selon l'EUCAST, les valeurs limites pour la gentamicine sont les suivantes :

La prévalence de la résistance acquise peutvarier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Abréviations:

MSSA = Staphylococcus aureus Methicilline-sensible

MRSA = Staphylococcus aureus Methicilline-résistant

Infections causées par les Streptocoques ou les Entérocoques :

Les aminosides sont des composés appropriés pour former des combinaisons avec d'autres antibiotiques contre les cocci à Gram positif. Dans certaines indications (septicémie, endocardite), des effets synergiques avec les béta-lactamines ont été décrits. Cette synergie est annulée lorsque les Streptocoques ou les Entérocoques présents en grande quantité sont résistants à la gentamicine.

Autre point :

Des effets synergiques ont été décrits avec les acyluréidopénicillines (par exemple pipéracilline) sur Pseudomonas aeruginosa et avec les céphalosporines sur Klebsiella pneumoniae.

PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES INTRA-OCULAIRES: Rappel concernant les différentes formes de la gentamicine.

1/ Gentamicine administrée par voie locale (collyre et pommade) résultats expérimentaux chez le lapin.

a) Concentrations lacrymales:

Le faible volume lacrymal (7 mcl) qu'on peut comparer à celui d'une goutte (50 mcl) explique la faible dilution initiale sur l'œil du collyre ou de la pommade.

Pour cette dernière, la concentration en gentamicine reste élevée pendant 2 heures environ puis s'annule après 4 à 6 heures.

b) Concentrations intra-oculaires

œil dont la cornée est intacte: La relative insolubilité de la gentamicine dans les lipides explique sa faible pénétration intra-oculaire (< 0,2 mcg/ml dans l'humeur aqueuse).

œil avec lésion de la cornée: Les concentrations obtenues sont à la fois plus importantes et plus durables. Après induction expérimentale d'un ulcère cornéen à Pseudomonas aeruginosa chez le lapin, des taux élevés de l'ordre de 32 mcg/ml ont été détectés dans l'humeur aqueuse au bout d'une heure après instillation de quatre gouttes d'une solution de sulfate de gentamicine à 2 % répétée toutes les 15 mn.

2/ Gentamicine administrée par voie générale:

voie intramusculaire: la barrière hémato-oculaire freine la pénétration intra-oculaire. Des essais conduits sur l'animal ont montré que les concentrations obtenues étaient inférieures aux C.M.I. pour les germes responsables: non évaluables dans le vitré et le cristallin, de l'ordre de 0,5 mcg/ml après 1 heure dans l'humeur aqueuse.

voie sous-conjonctivale: des concentrations de 0,8 mcg/ml à 12 mcg/ml ont été obtenues dans l'humeur aqueuse du lapin après injection respectivement de 1,5 mg à 20 mg de sulfate de gentamicine. Chez l'homme, des taux dépassant la C.M.I. de la plupart des germes sensibles ont été obtenus après injection de 10 mg de sulfate de gentamicine sous la conjonctive bulbaire (0 à 4,1 mcg/ml après 30 mn et 14,5 mcg/ml après 4 h 30).

3/ Gentamicine administrée simultanément par voies locale, sous-conjonctivale et intramusculaire:

L'association de ces trois voies permet une augmentation très significative des concentrations de gentamicine au niveau des tissus oculaires (5, 9 et 13 mcg/ml respectivement dans le vitré postérieur, antérieur et l'humeur aqueuse du lapin).

L'association permet donc d'obtenir des concentrations efficaces à des posologies bien tolérées.

Dans certaines conditions, la gentamicine montre des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. Une atteinte rénale est fréquemment observée chez les patients traités par la gentamicine mais elle est généralement réversible dès l'arrêt du traitement. Dans la plupart des cas, la néphrotoxicité est associée à une posologie trop forte, un traitement prolongé, une anomalie rénale préexistante ou associée à d'autres médicaments connus comme néphrotoxiques.

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés au traitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquences sont définies par :

Très fréquent (³ 1/10) ;

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (³ 1/ 1 000 à < 1/100) ;

Rare (³ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) ;

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ¹ : Généralement, dans ces cas, d'autres antibiotiques sont aussi impliqués.

¹ Généralement, dans ces cas, d'autres antibiotiques sont aussi impliqués.

² Peut survenir en tant que réactions d'hypersensibilité

Hypersensibilité à la gentamicine ou à un autre aminoside ou à l'un des excipients.

Myasthénie sévère.

En cas d'administration oculaire, le passage systémique est non négligeable. A éviter par prudence durant la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides et les études animales ont mis en évidence, une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (otoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée. DATAMICINE 0,3 %, collyre peut être prescrit au cours de l'allaitement.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Une utilisation excessive pourra entraîner une exacerbation des effets indésirables.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La gentamicine peut être retirée de la circulation sanguine par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Environ 80 % à 90 % de gentamicine peuvent être éliminée de la circulation sanguine au cours d'une hémodialyse de 12 heures. La dialyse péritonéale semble être moins efficace.

Myorelaxants et éther :

L'activité neuromusculaire bloquante des aminosides est augmentée par l'éther et les myorelaxants. Si la gentamicine est administrée pendant ou juste après une intervention, le blocage neuromusculaire peut être augmenté et prolongé si des myorelaxants non dépolarisants sont utilisés. Ces interactions peuvent entraîner des blocages neuromusculaires et une paralysie respiratoire. A cause de ce risque accru, ces patients doivent être surveillés avec beaucoup d'attention. L'injection de chlorure de calcium peut reverser le blocage neuromusculaire dû aux aminosides.

Anesthésie au méthoxyflurane :

Les aminosides peuvent augmenter les lésions rénales néphrologiques par le méthoxyflurane. Lorsqu'ils sont utilisés ensemble, des néphropathies extrêmement sévères sont possibles. L'anesthésiste doit être informé avant l'intervention de l'utilisation d'aminosides.

Médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques :

A cause du risque d'augmentation des effets indésirables, une surveillance étroite est requise pour les patients étant traités cumulativement ou consécutivement par des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques, comme par exemple l'amphotéricine B, la colistine, la ciclosporine, le cisplatine, la vancomycine, la streptomycine, la viomycine, les aminosides, certaines céphalosporines et les diurétiques de l'anse tels que l'acide éthacrynique et le furosémide. Dans le cas des médicaments contenant du cisplatine, il est important de noter que la néphrotoxicité de la gentamicine peut être augmentée même 3 à 4 semaines après l'administration de ces médicaments.

Autres antibiotiques :

Une diminution de la demi-vie plasmatique de la gentamicine a été rapportée chez les patients insuffisants rénaux sévères et recevant de manière concomitante de la carbénicilline et de la gentamicine.