Résumé des caractéristiques du médicament - GENTAMICINE

GENTAMICINE PANPHARMA est indiqué chez l'adulte et chez l'enfant :

en traitement curatif d'infections sévères dues à des espèces bactériennes identifiées ou suspectées, microbiologiquement sensibles à la gentamicine. Dans ces conditions, GENTAMICINE PANPHARMA peut être utilisé :

dans les infections suivantes :

§ infections urinaires, § endocardites, § méningites, § infections ostéo-articulaires, § listérioses, les patients pouvant présenter une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus,

notamment dans des situations à risque (chocs septiques non documentés microbiologiquement, injections nosocomiales tardives, infections sur corps étranger),

notamment chez des sujets à risque (patients immunodéprimés, nouveau-nés).

en traitement préventif, en prophylaxie des infections post-opératoires et en prophylaxie lors d'actes radiologiques et médecine interventionnelle, selon les recommandations de bon usage des antibiotiques.

La gentamicine est généralement utilisée en traitement curatif en association à d'autres antibiotiques, en particulier avec des bêta-lactamines. Elle peut cependant être prescrite en monothérapie dans certaines situations cliniques, notamment dans le traitement d'infections urinaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La gentamicine est un antibiotique aminoside extrait de Micromonospora purpurea. Il s'agit d'un mélange des énantiomères structurellement très proches de la gentamicine C1, C1a et C2. L'énantiomère C2 est classé comme composant à haut risque de toxicité. L'activité antibactérienne du sulfate de gentamicine est déterminée à la fois à partir du nombre d'unités et à partir de la masse (poids).

La relation suivante s'applique :

1 mg est équivalent à 628 U.I ou 1U.I est équivalente à 0,00159 mg de sulfate de gentamicine.

Pour le standard international de cette substance, l'OMS a défini une activité spécifique de 614 U.I/mg de sulfate de gentamicine.

Mode d'action :

La gentamicine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l'état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les protéines des sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l'ARNm.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Les aminosides ont un effet antibactérien dose-dépendant.

La gentamicine et les autres aminosides montrent clairement un effet post-antibiotique in vitro et in-vivo dans la plupart des modèles expérimentaux d‘infections. Si les doses administrées sont suffisamment élevées, ces médicaments sont efficaces contre des infections causées par de nombreux micro-organismes, même si la concentration dans le plasma et les tissus reste en dessous de la concentration minimum inhibitrice (CMI) pendant une partie de l'intervalle de dosage. L'effet post-antibiotique permet d'allonger l'intervalle de dosage sans perdre d'efficacité contre la plupart des bacilles Gram négatifs.

Mécanisme de résistance :

La résistance peut être due à un défaut de pénétration, une affinité diminuée pour les ribosomes des bactéries ou une inactivation de la gentamicine par les enzymes microbiennes. L'apparition de la résistance au cours d'un traitement n'est pas usuelle.

Valeurs critiques :

Selon l'EUCAST, les valeurs limites pour la gentamicine sont les suivantes :

Valeurs critiques espèces dépendantes (S≤/R>)				Valeurs critiques non espèces dépendantes (S≤/R>)
Entérobactéries	Pseudomonas	Acinetobacter	Staphylocoque
2/4	4/4	4/4	1/1	2/4

La prévalence de la résistance acquise peutvarier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles (selon EUCAST)

Micro-organismes aérobies Gram positif

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (MSSA)

Micro-organismes aérobies Gram négatif

Campylobacter coli

Campylobacter jejuni

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Francisella tularensis

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus vulgaris

Salmonella enterica subsp. enterica

Serratia marcescens

Yersinia enterolitica

Yersinia pseudotuberculosis

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Micro-organismes aérobies Gram positif

Staphylococcus aureus (MRSA)

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Micro-organismes aérobies Gram négatif

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes

Micro-organismes aérobies Gram positifs

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Streptococcus spp.

Micro-organismes aérobies Gram négatif

Burkholderia cepacia

Legionella pneumophila

Stenotrophomonas maltophilia

Autres

Pathogènes atypiques

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

Micro-organismes anaérobies

Abréviations:

MSSA = Staphylococcus aureus Methicilline-sensible

MRSA = Staphylococcus aureus Methicilline-résistant

Infections causées par les Streptocoques ou les Entérocoques :

Les aminosides sont des composés appropriés pour former des combinaisons avec d'autres antibiotiques contre les cocci à Gram positif. Dans certaines indications (septicémie, endocardite), des effets synergiques avec les béta-lactamines ont été décrits. Cette synergie est annulée lorsque les Streptocoques ou les Entérocoques présents en grande quantité sont résistants à la gentamicine.

Autre point :

Des effets synergiques ont été décrits avec les acyluréidopénicillines (par exemple pipéracilline) sur Pseudomonas aeruginosa et avec les céphalosporines sur Klebsiella pneumoniae.

Absorption

Comme tous les antibiotiques aminosides, la gentamicine est à peine absorbée par la muqueuse intestinale saine après une administration orale. Cependant l'administration est intraveineuse.

Lorsque la gentamicine est administrée par voie intraveineuse par perfusion courte de 30 minutes à 4 mg/kg de poids corporel par jour, répartie en 3 doses, les concentrations de gentamicine maximale et minimale mesurées chez l'adulte ont été de 4,7 µg/ml et 1,0 µg/ml respectivement. Avec une même dose quotidienne administrée en une seule fois, des concentrations maximale et minimale de 9,5 µg/ml et 0,4 µg/ml ont été mesurées.

Les concentrations sanguines thérapeutiques se situent généralement entre 2 et 8 µg/ml. Les concentrations maximales sont comprises entre 5 et 10 µg/ml pour une dose multiple et entre 20 et 30 µg/ml pour une dose unique. Les concentrations maximum de 10 à 12 µg/ml ne doivent pas être dépassées lors d'une administration conventionnelle en plusieurs fois par jour. Avant d'administrer une autre dose, la concentration résiduelle lors d'une administration conventionnelle en plusieurs fois par jour, ne doit pas être inférieure à 2 µg/ml.

Distribution

Le volume de distribution de la gentamicine est approximativement équivalent au volume d'eau extracellulaire. Chez le nouveau-né, l'eau représente 70 à 75 % du poids corporel, contre 50 à 55 % chez l'adulte. Le compartiment hydrique extracellulaire est plus important (40 % du poids corporel contre 25 % chez l'adulte). Le volume de distribution de la gentamicine par kg de poids corporel est par conséquent affecté et diminue avec l'âge, de 0,5 à 0,7 l/kg pour un nouveau-né prématuré à 0,25 l/kg pour un adolescent. Le plus grand volume de distribution par kg de poids corporel signifie qu'il est nécessaire d'administrer une dose plus forte par kg de poids corporel pour obtenir une concentration sanguine maximale correcte.

La distribution de la gentamicine dans les organes individuels entraîne des concentrations tissulaires variables ; les concentrations les plus élevées apparaissent dans les tissus rénaux. Les concentrations les plus faibles sont trouvées dans le foie, la vésicule biliaire, les poumons et la rate.

La gentamicine passe dans le placenta ; les concentrations fœtales peuvent être 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. La gentamicine est excrétée en faible quantité dans le lait maternel (1/3 de la concentration est présente ici, comme pour le plasma maternel).

Après des doses répétées de gentamicine, environ 50 % des concentrations atteintes dans le plasma sont retrouvées dans les liquides synovial, pleural, péricardique et péritonéal. La pénétration de la gentamicine dans le liquide céphalo-rachidien est faible dans des méninges non-inflammées. Dans des méninges inflammées, les concentrations augmentent jusqu'à 30 % des concentrations mesurées dans le plasma.

Fixation aux protéines plasmatiques : moins de 10 %.

Biotransformation

La gentamicine n'est pas métabolisée dans l'organisme, mais elle est excrétée sous forme inchangée et microbiologiquement active principalement par voie rénale. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination est d'environ 2 à 3 heures.

Elimination

La gentamicine est éliminée sous forme inchangée et sous forme microbiologiquement active principalement dans l'urine par filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination prédominante chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 2 à 3 heures. Les personnes âgées éliminent plus lentement la gentamicine que les jeunes adultes. Chez les enfants, la demi-vie est plus courte et des taux de clairance plus élevés par rapport aux adultes. Chez les nouveaux-nés de moins de 3 semaines, la demi-vie sérique est allongée d'environ 1/3 et la vitesse d'élimination diminuée car la fonction rénale est immature.

La demi-vie d'élimination est en moyenne d'environ 8 heures chez les nouveau-nés d'un âge gestationnel compris entre 26 et 34 semaines, contre environ 6,7 heures si l'âge gestationnel est de 35 à 37 semaines. En conséquence, les valeurs de clairance augmentent avec l'âge gestationnel et passent d'environ 0,05 l/h chez le nouveau-né d'un âge gestationnel de 27 semaines à 0,2 l/h lorsque l'âge gestationnel est de 40 semaines.

Une accumulation de gentamicine apparaît dans les cellules tubulaires du cortex rénal. Une demi-vie terminale de 100 à 150 heures résulte de la libération de la gentamicine depuis ce compartiment profond.

L'élimination est indépendante de la dose. Plus de 90 % de la substance sont éliminés par les reins. Seulement environ 2% de la dose administrée sont excrétés par voie extra-rénale, lorsque la fonction rénale est normale.

La clairance totale est environ de 0,73 ml x min^-1 x kg^-1.

Chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination est prolongée en fonction du degré de l'atteinte rénale. Suivre le traitement standard entraîne une accumulation du médicament. La gentamicine est totalement dialysable.

Lors d'une hémodialyse extracorporelle, selon la durée de la dialyse, 50 à 80 % de la gentamicine sont éliminés du sang. Une dialyse péritonéale est aussi possible ; dans ce cas, les demi-vies d'élimination sont entre 12,5 et 28,5 heures et 25 % de la dose sont éliminés en 48 à 72 heures.

Dans certaines conditions, la gentamicine montre des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques. Une atteinte rénale est fréquemment observée chez les patients traités par la gentamicine mais elle est généralement réversible dès l'arrêt du traitement. Dans la plupart des cas, la néphrotoxicité est associée à une posologie trop forte, un traitement prolongé, une anomalie rénale préexistante ou associée à d'autres médicaments connus comme néphrotoxiques.

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés au traitement sont listés ci-dessous par organe et par fréquence. Les fréquences sont définies par :

Très fréquent (³ 1/10) ;

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (³ 1/ 1 000 à < 1/100) ;

Rare (³ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) ;

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ¹ : Généralement, dans ces cas, d'autres antibiotiques sont aussi impliqués.

Classe de système d'organes	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	Rare (>1/10 000, <1/1000)	Très rare (<1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Affections hématologiques et du système lymphatique		Dyscrasie		Thrombocytopénie, réticulocytopénie, leucopénie, éosinophilie, granulocytopénie, anémie
Affections du système immunitaire				Réactions d'hypersensibilité de degré de gravité variable, allant du rash et du prurit, de la fièvre d'origine médicamenteuse à des réactions d'hypersensibilité aiguës sévères (anaphylaxie), jusqu'au choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, syndrome de type Bartter chez des patients traités à fortes doses sur une longue durée (plus de 4 semaines), perte de l'appétit, perte de poids	Hypophosphatémie
Affections psychiatriques				Confusion, hallucinations, dépression
Affections du système nerveux			Polyneuropathies, paresthésies périphériques
Affections oculaires				Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Affections vasculaires				Hypotension, hypertension
Affections gastro-intestinales			Vomissements, nausées, augmentation de la salivation, stomatite
Affections hépatobiliaires			Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) augmentation des phosphatases alcalines (ALP) (toutes sont réversibles)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Exanthème cutané allergique	Coloration rouge de la peau	Syndrome de Lyell2, syndrome de Stevens-Johnson2, érythème multiforme, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Douleur musculaire (myalgie)	Amyostasie
Affections du rein et des voies urinaires	Altération de la fonction rénale5		Augmentation de l'azotémie (réversible)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Augmentation de la température corporelle	Douleur au site d'injection

¹ Généralement, dans ces cas, d'autres antibiotiques sont aussi impliqués.

² Peut survenir en tant que réactions d'hypersensibilité

Cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh,

Myasthénie,

Administration par voie sous-cutanée pour absence d'efficacité et survenue de nécrose au site d'injection,

Administration simultanée d'un autre aminoside .

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation de la gentamicine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . La gentamicine passe dans le placenta. A cause du risque potentiel de lésions de l'oreille interne et des reins du fœtus, la gentamicine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse sauf en cas de mise en jeu du pronostic vital ou si aucun autre traitement n'est disponible.

En cas d'exposition à la gentamicine au cours de la grossesse, une surveillance de la fonction auditive et de la fonction rénale chez le nouveau-né est recommandée.

Allaitement

La gentamicine est excrétée dans le lait maternel et a été détectée à faible dose dans le sang des nouveau-nés allaités. La décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par la gentamicine. Des diarrhées et des infections fongiques des muqueuses peuvent apparaître chez les nouveau-nés allaités, ce qui doit entraîner l'arrêt de l'allaitement. La possibilité d'une sensibilisation doit être gardée à l'esprit.

La gentamicine a une marge thérapeutique étroite. En cas d'accumulation, des lésions rénales et des lésions des nerfs vestibulo-cochléaires peuvent apparaître.

Traitement en cas de surdosage

Arrêter le traitement. Il n'y a pas d'antidote spécifique. La gentamicine peut être éliminée du sang par dialyse.

Traitement des blocages neuromusculaires

En cas de blocage neuromusculaire, l'administration de chlorure de calcium est recommandée ainsi que le recours à la ventilation artificielle si nécessaire.

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Médicaments ototoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propre augmente le risque d'atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les antibiotiques de la famille des glycopeptides, telles que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, et les diurétiques de l'anse.

Associations contre-indiquées

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

Associations déconseillées

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d'ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée ou une surdité préexistante, la gentamicine doit être utilisée uniquement si cela est considéré comme essentiel par le médecin. La fréquence ou la dose administrée doivent être réduites chez les patients insuffisants rénaux .

Altération de la fonction rénale

Une altération rénale telle qu'une diminution de la filtration glomérulaire est observée chez environ 10% des patients traités par gentamicine et est en général réversible. Les facteurs de risque les plus importants sont une dose totale élevée, une durée de traitement longue, un taux sérique élevé (pics sérique) ; de plus, d'autres facteurs de risque potentiels sont l'âge, l'hypovolémie et l'état de choc. Les signes cliniques d'atteinte rénale sont : protéinurie, cylindrurie, hématurie, oligurie, augmentation des concentrations sanguines de créatinine et d'urée. Dans des cas isolés, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître.

Troubles neuromusculaires

Etant donné que la gentamicine a des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d'instaurer un suivi étroit chez de tels patients. Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été rapportés à la suite de l'administration d'aminosides chez des patients ayant reçu des myorelaxants de type curare lors d'une anesthésie.

Effet sur le nerf vestibulo-cochléaire

Une atteinte des nerfs vestibulo-cochléaires (huitième nerf crânien), où l'équilibre et l'audition sont touchées, est possible. L'atteinte vestibulaire est la plus fréquente des réactions ototoxiques. La perte de l'audition se manifeste tout d'abord par une diminution de l'acuité des sons élevés et est en général irréversible. Des facteurs de risque peuvent préexister, tels qu'une altération rénale préexistante ou un antécédent de lésion du huitième nerf crânien ; de plus, le risque augmente proportionnellement à la dose totale et quotidienne ou s'il y a association à des médicaments potentiellement ototoxiques. Les symptômes d'ototoxicité sont : étourdissement, bourdonnements/sifflements auditifs (acouphènes), vertiges et, moins couramment, perte de l'audition.

Avec la gentamicine, le mécanisme vestibulaire peut être affecté si des concentrations résiduelles de 2 µg/ml sont dépassées.

Diarrhées et colites pseudo-membraneuses liées aux antibiotiques

Des diarrhées et des colites pseudo-membraneuses liées aux antibiotiques ont été observées lors de l'utilisation de la gentamicine. Ces diagnostics doivent être considérés chez tout patient qui développe une diarrhée pendant ou juste après le traitement. La gentamicine doit être arrêtée si une diarrhée sévère et/ou sanglante apparaît pendant le traitement et une thérapie adaptée doit être initiée. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés .

Grossesse et allaitement

Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est à effectuer avant toute administration de gentamicine pendant la grossesse ou l'allaitement .

Dose quotidienne unique chez les personnes âgées :

L'expérience d'utilisation d'une dose quotidienne unique de gentamicine chez les personnes âgées est limitée. Une dose quotidienne unique n'est pas adaptée et par conséquent une surveillance étroite est obligatoire pour ces patients.

Suivi

Pour éviter la survenue d'effets indésirables, il est recommandé d'assurer une surveillance continue (avant, durant et après le traitement) de la fonction rénale (créatinine sérique, clairance de la créatinine), de contrôler les fonctions vestibulaire et cochléaire ainsi que les paramètres hépatiques et biologiques.

Ce médicament contient 283 mg (12 mmol) de sodium par flacon de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Allergénicité croisée/Résistance croisée

Une résistance croisée et une hypersensibilité aux aminosides peuvent apparaître.

Néphrotoxicité et ototoxicité

Afin de réduire le risque de néphrotoxicité et d'ototoxicité, les instructions suivantes doivent être suivies :

Un suivi régulier de l'audition, des fonctions vestibulaire et rénale est particulièrement nécessaire chez les patients ayant des facteurs supplémentaires de risque. Une fonction hépatique ou auditive altérée, une bactériémie et de la fièvre ont été rapportées comme augmentant le risque d'ototoxicité. Une perte de volume sanguin ou une hypotension et une atteinte du foie ont été rapportées comme augmentant le risque de néphrotoxicité.

Surveillance de la fonction rénale avant, pendant et après le traitement.

Posologie adaptée strictement selon la clairance de la créatinine (ou de la concentration sanguine en créatinine). Chez les patients insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée selon les capacités rénales .

Chez les patients insuffisants rénaux recevant en plus de la gentamicine localement (inhalation, voie intratrachéale, instillation), la quantité de gentamicine absorbée après l'administration locale doit être prise en compte pour l'ajustement de la dose de gentamicine par voie systémique.

La surveillance de la concentration sanguine de gentamicine pendant le traitement est nécessaire pour éviter que le taux maximum dépasse 10 à 12 µg/ml (seuil toxique pour le système vestibulo-cochléaire) avec une dose fractionnée classique et 2 µg/ml avec une dose unique .

Chez les patients ayant des lésions préexistantes de l'oreille interne (altération auditive ou trouble de l'équilibre) ou lorsque le traitement est prolongé, une surveillance supplémentaire de l'équilibre et de la fonction auditive est nécessaire.

Un traitement prolongé doit être évité. Si possible, la durée de traitement doit être limitée à 7 à 10 jours .

Eviter un traitement par aminosides immédiatement après un traitement par un autre aminoside; un intervalle de 7 à 14 jours entre les traitements est conseillé.

Si possible, éviter l'administration concomitante d'autres médicaments potentiellement ototoxiques et néphrotoxiques. Si cela est inévitable, une surveillance particulièrement attentive de la fonction rénale est requise .

S'assurer que l'hydratation et que la production d'urine sont suffisantes.