Résumé des caractéristiques du médicament - DEPAKOTE

Chez l'adulte: soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant: soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique:

Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

THYMOREGULATEUR

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d'action sous-tendant l'activité thymo-régulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.

L'efficacité du divalproate de sodium dans le traitement d'un épisode maniaque a été établie lors de 2 essais contrôlés, réalisés en double-aveugle versus placebo chez des patients bipolaires résistants ou intolérants, ou non, au lithium; la durée de traitement était de 3 semaines, au cours desquelles le divalproate de sodium a été administré à la dose initiale quotidienne de 750 mg puis a été progressivement augmenté jusqu'à une dose maximale ne pouvant excéder 2500 mg/jour.

La molécule "divalproate de sodium" est composée d'une molécule de valproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport de 1/1.

Les mesures du taux plasmatique total d'acide valproîque ne renseignent pas sur une augmentation de sa fraction libre dans les cas où la liaison aux protéines est réduite, ou en cas de surdosage.

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :

La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.

Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

La demi-vie est de 15 à 17 heures.

L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison (environ 40%), principalement via l'UGT1A6, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.

L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P 450 contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Risque tératogène .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits. En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2^ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.

Aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge.

Agranulocytose.

Affections du système nerveux

Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: tremblements fins d'attitude et somnolence.

Des cas peu fréquents d'ataxie ont été rapportés.

Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.

De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, ont été décrits.

Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement. Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires .

Des céphalées ont également été rapportées.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.

Affections gastro-intestinales

Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

Des très rares cas de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale .

Affections du rein et des voies urinaires

Exceptionnellement, des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.

De très rares cas d'énurésie et d'incontinence urinaire ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante a été rapportée.

Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares cas d'hyponatrémie.

Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive .

De très rares cas d'œdème périphérique non sévère ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Angiœdème, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilté médicamenteuse.

Affections hépatobiliaires

Hépatopathies .

Affections des organes de reproduction et du sein

Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

Femmes enceintes .

Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies .

Hépatite aiguë.

Hépatite chronique.

Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

Porphyrie hépatique.

Patients ayant des troubles connus du cycle de l'urée .

Association au millepertuis .

Le « divalproate de sodium » est composé d'une molécule de valproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport 1/1. Les données cliniques suivantes sont celles obtenues avec le valproate de sodium.

Le valproate est contre-indiqué :

pendant la grossesse ;

chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.

Grossesse

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque n'a pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l'acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur l'évolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

Autres risques chez le nouveau-né

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DEPAKOTE ne doit pas être utilisé sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements. Si aucune autre thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) n'est possible, DEPAKOTE ne peut être instauré qu'à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse , notamment :

qu'elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml négatif à l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

qu'elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;

et qu'elles soient informées des risques liés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement). Le traitement doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée (ou en cas de découverte d'une grossesse).

Médicaments contenant des œstrogènes :

Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité .

Si une grossesse est envisagée :

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception soit arrêtée.

Le traitement par DEPAKOTE ne doit pas être interrompu sans avoir consulté un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge du trouble bipolaire.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre d'information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes :

Le valproate utilisé dans le traitement du trouble bipolaire est contre-indiqué pendant la grossesse . Le traitement par DEPAKOTE doit impérativement être interrompu dès qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte d'une grossesse. En raison du risque de décompensation dans le post-partum, une réévaluation par un médecin spécialiste devra être effectuée au plus tôt après l'accouchement.

Dans le cas d'une patiente dont la grossesse aurait été exposée au valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialisé dans la prise en charge du trouble bipolaire afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives (médicamenteuses ou non).

Les patientes dont la grossesse aurait été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :

une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations ;

un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l'enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement .

La décision d'interrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par DEPAKOTE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate . Chez l'homme, l'administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) . Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont: évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Méfloquine

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsant.

+ Lamotrigine

Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Aztreonam, imipéneme, méropénem

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.

+ Topiramate

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes d'interactions

+ Contraceptifs oraux

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.