Résumé des caractéristiques du médicament - DESFERAL

Hémochromatose primitive non curable par saignées.

Hémosidérose secondaire.

Intoxications martiales aiguës.

Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.

Indications diagnostiques - Test au Desféral :

dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie,

diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques,

diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 micromoles/L (27 à 81 mcg/L).

L'excrétion des deux complexes ferrioxamine et aluminoxamine est totale.

De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de fer ou d'aluminium dans les organes.

Absorption

La déféroxamine est rapidement absorbée après administration par bolus intramusculaire ou perfusion lente sous-cutanée mais son absorption gastro-intestinale est médiocre lorsque la muqueuse est intacte. La biodisponibilité est inférieure à 2% après administration orale de 1 g de déféroxamine.

La déféroxamine est absorbée pendant la dialyse péritonéale, lorsqu'on l'administre dans le liquide de dialyse.

Distribution

Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 micromoles/L (8,7 mcg/mL) ont été enregistrés 30 minutes après une injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine.

Une heure après l'injection, la concentration maximale de ferrioxamine était de 3,7 micromoles/L (2,3 mcg/mL).

Après perfusion IV de 2 g (environ 29 mg/kg) de déféroxamine en 2 heures, chez des volontaires sains, la concentration moyenne à l'équilibre est de 30,5 micromoles/L. La distribution de la déféroxamine est très rapide avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,4heure.

La liaison de la déféroxamine aux protéines sériques est inférieure à 10% in vitro.

Biotransformation

Quatre métabolites de la déféroxamine ont été identifiés dans les urines de patients présentant une surcharge martiale.

Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence : transamination et oxydation produisant un métabolite acide, bêta-oxydation formant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation donnant des métabolites neutres.

Élimination

Après injection intramusculaire (chez le volontaire sain)

L'élimination de la déféroxamine et de la ferrioxamine est biphasique.

La demi-vie apparente de distribution est de 1 heure pour la déféroxamine et de 2,4 heures pour la ferrioxamine.

La demi-vie apparente terminale est de 6 heures pour les deux produits.

Vingt-deux % de la dose apparaissent dans les urines 6 heures après l'injection sous forme de déféroxamine et 1% sous forme de ferrioxamine.

Situations pathologiques

Hémochromatose

Une heure après l'injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine, on a mesuré des pics plasmatiques de 7 micromoles/L (3,9 mcg/mL) pour la déféroxamine, et de 15,7 micromoles/L (9,6 mcg/mL) pour la ferrioxamine.

Ces patients éliminent la déféroxamine et la ferrioxamine avec des demi-vies de 5,6 et 4,6 heures respectivement.

Six heures après l'injection, 17% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de déféroxamine et 12% sous forme de ferrioxamine.

Thalassémie

Après administration intraveineuse continue de 50 mg/kg/24 heures de déféroxamine la concentration plasmatique à l'équilibre est de 7,4 micromoles/L (4,1 mcg/mL) de déféroxamine.

L'élimination de la déféroxamine plasmatique est biphasique avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,28 heure et une demi-vie apparente terminale de 3,0 heures. La clairance plasmatique totale est de 0,5 L/h/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 1,35 L/kg. L'aire sous la courbe du principal métabolite lié au fer est d'environ 54% de celle de la déféroxamine. Le métabolite s'élimine de façon monoexponentielle avec une demi-vie apparente de 1,3 heures.

Patients insuffisants rénaux dialysés

Chez ces patients après 40 mg/kg de déféroxamine en perfusion IV en 1 heure, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteint 152 micromoles/L (85,2 mcg/mL) lorsque l'on pose la perfusion entre les séances de dialyse.

Les concentrations plasmatiques de déféroxamine sont inférieures de 13 à 27% lorsque les patients reçoivent la perfusion pendant la dialyse.

Les concentrations de ferrioxamine sont dans tous les cas d'environ 7 micromoles/L (4,3 mcg/mL), et celles d'aluminoxamine de 2 à 3 micromoles/L (1,2 à 1,8 mcg/mL).

Après arrêt de la perfusion la concentration plasmatique de déféroxamine diminue rapidement avec une demi-vie de 20 minutes. Une fraction mineure de la dose est éliminée avec une demi-vie plus longue (14 heures). Les concentrations plasmatiques d'aluminoxamine continuent d'augmenter dans les 48 heures suivant la perfusion et atteignent des valeurs d'environ 7 micromoles/L (4 mcg/mL).

Après dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine tombe à 2,2 micromoles/L (1,3 mcg/mL).

Les effets indésirables sont classés par système classe- organe MedDRA (Tableau 1). Dans chaque système classe-organe, les effets indésirables sont rangés par fréquence en débutant par les plus fréquents. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante est également donnée pour chaque effet indésirable, en utilisant la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (lorsque la fréquence ne peut être estimée sur la base des données rapportées après la commercialisation ou en provenance d'une population de taille incertaine).

Il faut garder à l'esprit qu'une partie de la symptomatologie attribuée à des effets indésirables peut en fait être due à l'atteinte sous-jacente (surcharge martiale et/ou aluminique).

Tableau 1

Des augmentations des transaminases ont été rapportées chez des patients traités par DESFERAL, cependant la relation causale avec le traitement n'est pas établie.

Insuffisance rénale sévère non dialysée.

Infection bactérienne évolutive.

Grossesse

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris. Cependant, une étude préliminaire a montré un effet tératogène à des doses maternotoxiques chez le lapin .

Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation de DESFERAL chez la femme enceinte. Le risque pour le fœtus n'est pas connu.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants :

en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pas d'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant,

le traitement de la mère par DESFERAL semble sans retentissement sur les concentrations en fer de l'enfant.

En conséquence, l'utilisation de DESFERAL ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de la déféroxamine dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement avec DESFERAL, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme

Symptomatologie

L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentelle par bolus intraveineux/perfusion intraveineuse rapide peut être associée à une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.

Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénale aiguë, ont été également rapportées .

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë a été décrit après un traitement avec des doses excessives de DESFERAL par IV chez l'adulte lors d'une intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose .

Traitement du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par DESFERAL et prendre les mesures symptomatiques appropriées.

DESFERAL est dialysable.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Acide ascorbique (vitamine C)

Avec l'acide ascorbique à fortes doses et par voie IV : anomalies de la fonction cardiaque, voire insuffisance cardiaque aiguë (en général réversibles à l'arrêt de la vitamine C).

En cas d'hémochromatose, ne donner de la vitamine C qu'après avoir commencé le traitement par DESFERAL. Surveiller la fonction cardiaque en cas d'association.

+ Gallium 67

L'excrétion urinaire rapide du gallium 67, lié par DESFERAL, risque de fausser les résultats lorsque les techniques d'imagerie ont recours à ce procédé.

Il est recommandé de cesser l'administration de DESFERAL 48 heures avant une scintigraphie.

Mises en garde spéciales

Perfusion IV rapide

Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus circulatoire.

Troubles auditifs et visuels

De fortes doses de DESFERAL peuvent provoquer des troubles de la vision et de l'audition, particulièrement chez les patients présentant des taux plasmatiques faibles de ferritine . Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas ; des troubles visuels ont été décrits après une dose unique de DESFERAL. Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration de DESFERAL si des troubles visuels ou auditifs se produisent.

Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par DESFERAL plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.

En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec DESFERAL, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de DESFERAL divisée par le taux de ferritine (mcg/L) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.

Insuffisance rénale

Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale.

En conséquence, une surveillance est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez les patients insuffisants rénaux.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Il est recommandé de bien hydrater le patient lors d'une administration IV de DESFERAL . Une surveillance de la fonction rénale doit être réalisée chez les patients à risque (ex : insuffisance rénale préalable, prise de médicaments concomitants connus pour altérer la fonction rénale).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique : retard de croissance

Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de DESFERAL ou chez les patients jeunes ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés .

Les retards de croissance associés à de fortes doses de DESFERALdoivent être différenciés de ceux résultant d'une surcharge en fer. Un retard de croissance dû au DESFERAL est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.

L'administration de DESFERAL chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois.

Personnes âgées

Dans les études cliniques réalisées avec DESFERAL, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux sujets jeunes.

Afin de prendre en compte la fréquence élevée d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que d'autres pathologies concomitantes ou d'autres traitements chez les patients âgés, la posologie doit être soigneusement choisie, en débutant par la plus faible dose recommandée.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de DESFERAL lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.

Infections

Chez les patients ayant une surcharge en fer, il a été rapporté que DESFERAL augmentait la prédisposition aux infections notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.

Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie.

Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement par DESFERAL.

De rares cas de mucormycose pouvant être fatals ont été rapportés chez des patients sous DESFERAL pour une surcharge aluminique et/ou martiale.

L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie ; on demandera les tests mycologiques appropriés et on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongique adapté, si possible après avis spécialisé.

Une mucormycose peut également survenir chez les patients ne recevant pas de DESFERAL, ce qui indique que d'autres facteurs (notamment, une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire) peuvent jouer un rôle dans le développement de cette infection.

A dose thérapeutique usuelle DESFERAL entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.

Troubles cardiaques et fortes doses de vitamine C

Chez des patients présentant une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de DESFERAL et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.

Les précautions suivantes doivent être prises lorsque DESFERAL et la vitamine C sont administrés en même temps :

pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,

ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier par DESFERAL,

seuls les patients régulièrement traités avec DESFERAL pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,

ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,

il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.

Patients traités pour une surcharge chronique en aluminium

DESFERAL peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.

Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant . DESFERAL peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.

Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir la détérioration neurologique.

De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathryroïdisme.

Précautions d'emploi

DESFERAL ne doit pas être administré à des doses supérieures aux doses recommandées. Le médicament ne doit pas être administré à des concentrations supérieures à 95 mg/mL lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée car cette voie d'administration augmente le risque de réactions locales . Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection .

Des précautions particulières doivent être prises pour l'injection. En cas d'injection sous-cutanée, l'aiguille ne doit pas être insérée trop près du derme.