Résumé des caractéristiques du médicament - DEFEROXAMINE

Hémochromatose primitive non curable par saignées.

Hémosidérose secondaire.

Intoxications martiales aiguës.

Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.

Indications diagnostiques - Test à la déféroxamine:

dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie;

diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques.

diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 μmol/l (27 à 81 μg/l).

La déféroxamine est un agent chélateur des anions trivalents: ion ferrique et ion aluminium trivalent; les constantes de formation des complexes sont très élevées.

L'affinité de la déféroxamine pour les ions divalents tels que Fe²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Ca²⁺ est nettement inférieure.

La chélation s'effectue sur une base molaire: 1 g de déféroxamine peut théoriquement complexer 85 mg de fer ferrique (ou 41 mg d'Al ³⁺).

Grâce à ses propriétés la déféroxamine est capable de fixer le fer libre du plasma ou des cellules pour former le complexe ferrioxamine.

L'excrétion urinaire de la férrioxamine est pour l'essentiel le reflet de la chélation du fer plasmatique, alors que l'élimination fécale reflète principalement la chélation du fer intrahépatique.

La chélation peut se produire à partir du fer lié à la ferritine ou à l'hémosidérine, mais cela est relativement peu important aux concentrations thérapeutiques de déféroxamine.

En revanche, le fer de l'hémoglobine et des cytochromes est inaccessible à la déféroxamine.

La déféroxamine peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium et former ainsi l'aluminoxamine.

L'excrétion des deux complexes ferrioxamine et aluminoxamine est complète.

De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de fer ou d'aluminium dans les organes.

Absorption

La déféroxamine est rapidement absorbée après administration par bolus intramusculaire ou perfusion lente sous-cutanée mais son absorption gastro-intestinale est médiocre lorsque la muqueuse est intacte. La biodisponibilité est inférieure à 2% après administration orale de 1 g de déféroxamine.

La déféroxamine est absorbée pendant la dialyse péritonéale, lorsqu'on l'administre dans le liquide de dialyse.

Distribution

Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 μmol/l (8,7 μg/ml) ont été enregistrés 30 minutes après une injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine.

Une heure après l'injection, la concentration maximale de férrioxamine était de 3,7 μmol/l (2,3 μg/ml).

Après perfusion I.V. de 2 g (environ 29 mg/kg) de déféroxamine en 2 heures, chez des volontaires sains, la concentration moyenne à l'équilibre est de 30,5 μmol/l. La distribution de la déféroxamine est très rapide avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,4 heure.

La liaison de la déféroxamine aux protéines sériques est inférieure à 10% in vitro.

Biotransformation

Quatre métabolites de la déféroxamine ont été identifiés dans les urines de patients présentant une surcharge martiale.

Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence: transamination et oxydation produisant un métabolite acide, beta-oxydation formant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation donnant des métabolites neutres.

Elimination

Après injection intramusculaire (chez le volontaire sain)

L'élimination de la déféroxamine et de la férrioxamine est biphasique.

La demi-vie apparente de distribution est de 1 heure pour la déféroxamine et de 2,4 heures pour la férrioxamine.

La demi-vie apparente terminale est de 6 heures pour les deux produits.

Vingt deux % de la dose apparaissent dans les urines 6 heures après l'injection sous forme de déféroxamine et 1% sous forme de ferrioxamine.

Situations pathologiques

Hémochromatose

Une heure après l'injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine, on a mesuré des pics plasmatiques de 7 μmol/L (3,9 μg/ml) pour la déféroxamine, et de 15,7 μmol/L (9,6 μg/ml) pour la ferrioxamine.

Ces patients éliminent la déféroxamine et la ferrioxamine avec des demi-vies de 5,6 et 4,6 heures respectivement.

Six heures après l'injection, 17% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de déféroxamine et 12% sous forme de ferrioxamine.

Thalassémie

Après administration intraveineuse continue de 50 mg/kg/24 heures de déféroxamine la concentration plasmatique à l'équilibre est de 7,4 μmol (4,1 μg/ml) de déféroxamine. L'élimination de la déféroxamine plasmatique est biphasique avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,28 heure et une demi-vie apparente terminale de 3,0 heures. La clairance plasmatique totale est de 0,5 l/h/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 1,35 l/kg. L'aire sous la courbe du principal métabolite lié au fer est d'environ 54% de celle de la déféroxamine. Le métabolite s'élimine de façon monoexponentielle avec demi-vie apparente de 1,3 heures.

Patients insuffisant rénaux dialysés

Chez ces patients après 40 mg/kg de déféroxamine en perfusion IV en 1 heure, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteint 152 μmol/L (85,2 μg/ml) lorsque l'on pose la perfusion entre les séances de dialyse.

Les concentrations plasmatiques de déféroxamine sont inférieures de 13 à 27% lorsque les patients reçoivent la perfusion pendant la dialyse.

Les concentrations de ferrioxamine sont dans tous les cas d'environ 7 μmol/L (4,3 μg/ml), et celles d'aluminoxamine de 2 à 3 μmol/L (1,2 à 1,8 μg/ml).

Après arrêt de la perfusion la concentration plasmatique de déféroxamine diminue rapidement avec une demi-vie de 20 minutes. Une fraction mineure de la dose est éliminée avec une demi-vie plus longue (14 heures). Les concentrations plasmatiques d'aluminoxamine continuent d'augmenter dans les 48 heures suivant la perfusion et atteignent des valeurs d'environ 7 μmol/L (4 μg/ml).

Après dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine tombe à 2,2 μmol/L (1,3 μg/ml).

Fréquence estimée: très fréquent ≥ 10 %, fréquent ≥ 1% et < 10 %, peu fréquent ≥ 0,1% et < 1%, rare ≥ 0,01% et < 0,1 %, très rare < 0,01%.

Il faut garder à l'esprit qu'une partie de la symptomatologie attribuée à des effets indésirables peut en fait être due à l'atteinte sous-jacente (surcharge martiale et/ou aluminique).

Réactions locales

ont été très fréquemment observés au site d'injection: douleur, tuméfaction, infiltration, érythème, prurit, ulcérations/croûtes,

ont été observés peu fréquemment: vésicules, œdème localisé, sensation de brûlure.

Les manifestations locales peuvent être accompagnées de réactions systémiques:

très fréquemment: arthralgie/myalgie

fréquemment: maux de tête, urticaire, nausées, fièvre

peu fréquemment: vomissements, douleurs abdominales ou asthme.

Anaphylaxie

Très rarement: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans état de choc, œdème de Quincke.

Organes des sens

vision floue, diminution de l'acuité visuelle, perte de la vue, troubles de la perception des couleurs (dyschromatopsie), diminution de la vision nocturne (nyctalopie), altérations du champ visuel, scotome, rétinopathies (dégénérescence pigmentaire de la rétine), névrite optique, cataracte, opacités cornéennes; ces effets sont rares, sauf lorsque de fortes doses sont administrées;

surdité neurosensorielle sur les hautes fréquences et acouphènes peu fréquents si les doses sont conformes aux recommandations et si elles sont diminuées lorsque les taux de ferritine chutent (rapport de la dose moyenne journalière divisée par le taux de ferritine inférieur à 0,025).

Peau

Très rarement: éruptions cutanées généralisées.

Système musculo-squelettique

Des retards de croissance et des modifications osseuses (ex: dysplasie métaphysaire) sont fréquents chez des patients recevant des doses supérieures à 60 mg/kg, en particulier, lorsque le traitement a commencé avant l'âge de 3 ans. Lorsque les doses sont maintenues à 40 mg/kg ou en deçà, le risque est considérablement réduit .

Appareil respiratoire

Très rarement: syndrome de détresse respiratoire aigu ;

Système nerveux central

Très rarement: troubles neurologiques, vertiges, apparition brutale ou aggravation de l'encéphalopathie aluminique des dialysés, neuropathie sensitive, motrice ou mixte, paresthésies .

Tractus gastro-intestinal

Très rarement: diarrhée.

Fonction rénale

Très rarement: trouble de la fonction rénale .

Système cardio-vasculaire

Une hypotension peut survenir si les précautions recommandées lors de l'administration du déféroxamine ne sont pas suivies .

Sang

Très rarement: anomalies hématologiques.

Risque d'infections

Dans de très rares cas, des infections à Yersinia et des mucormycoses ont été rapportées en association avec un traitement par déféroxamine.

Antécédent d'hypersensibilité à la déféroxamine, à moins qu'une désensibilisation efficace ne permette d'effectuer le traitement.

Insuffisance rénale sévère non dialysée.

Infection bactérienne évolutive.

Grossesse .

Grossesse

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris. Les études effectuées chez le lapin à des doses toxiques pour la mère ont montré un possible effet tératogène.

En clinique, l'utilisation de la déféroxamine au cours d'un nombre très limité de grossesses n'a apparement révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition chez la femme enceinte.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants:

en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pas d'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant;

le traitement de la mère par la déféroxamine semble sans retentissement sur les concentrations en fer de l'enfant.

En conséquence, l'utilisation de la déféroxamine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

En l'absence d'information sur le passage de la substance active dans le lait maternel, il conviendra de mettre en balance le bénéfice attendu pour la mère et les risques pour l'enfant.

Symptomatologie

L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentelle par bolus intraveineux/perfusion intraveineuse rapide peut être associée à une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.

Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénale aiguë, ont été également rapportées.

Traitement du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par la déféroxamine et prendre les mesures symptomatiques appropriées.

La déféroxamine est dialysable.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Vitamine C (à fortes doses) (I.V.)

Anomalies de la fonction cardiaque voire insuffisance cardiaque aiguë (en général réversibles à l'arrêt de la vitamine C).

En cas d'hémochromatose, ne donner de la vitamine C qu'après avoir commencé le traitement par la déféroxamine. Surveiller la fonction cardiaque en cas d'association.

+ Gallium 67

L'excrétion urinaire rapide du gallium 67, lié par la déféroxamine, risque de fausser les résultats lorsque les techniques d'imagerie ont recours à ce procédé.

Il est recommandé de cesser l'administration de déféroxamine 48 heures avant une scintigraphie.

Mises en garde

Une perfusion I.V. trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus.

Des troubles visuels et auditifs risquent de se produire avec de fortes doses de déféroxamine , surtout lorsque les taux de ferritine sont faibles.

Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas; des troubles visuels ont été décrits après dose unique de déféroxamine.

Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration du médicament si des troubles visuels ou auditifs se produisent.

Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par déféroxamine plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.

Environ la moitié du complexe métallique est excrété par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale. En conséquence, chez les patients insuffisants rénaux sévères, une surveillance est recommandée. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Chez les patients insuffisants rénaux leur élimination sera augmentée par la dialyse.

Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de déféroxamine ou chez les patients jeunes, ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés .

Les retards de croissance associés à de fortes doses de déféroxamine doivent être différenciés de ceux liés à la surcharge en fer. Un retard de croissance dû au déféroxamine est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.

Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de déféroxamine lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.

Lors de surcharges en fer, des infections peuvent être favorisées par la déféroxamine, notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.

Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie. Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement à la déféroxamine.

De très rares cas de mucormycose ont été signalés chez des patients sous déféroxamine pour une surcharge aluminique et/ou martiale.

L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie; on demandera les tests appropriés et on instituera immédiatement l'antibiothérapie correspondante.

Une mucormycose peut également se produire chez les patients ne recevant pas de déféroxamine, ce qui indique que d'autres facteurs peuvent être déterminants dans le développement de cette infection, notamment, une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire.

A dose thérapeutique usuelle la déféroxamine entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.

Précautions d'emploi

La déféroxamine ne doit pas être administrée à des doses supérieures aux doses recommandées. A des concentrations supérieures à 10% le risque de réactions locales augmente lors de l'administration par voie sous-cutanée. Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection.

En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec la déféroxamine, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de déféroxamine divisée par le taux de ferritine (μg/l) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.

L'administration de déféroxamine chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois.

Lors d'une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de déféroxamine et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.

Les précautions suivantes doivent être prises lorsque l'on prescrit un traitement concomitant de ce type:

pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,

ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier à la déféroxamine,

seuls les patients régulièrement traités avec la déféroxamine pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,

ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,

il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.

La déféroxamine peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.

Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant. La déféroxamine peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.

Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir la détérioration neurologique.

De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathryroidisme.

Administrer avec prudence chez l'insuffisant rénal en raison de l'excrétion principalement urinaire du complexe déféroxamine-fer.