Résumé des caractéristiques du médicament - DICLOFENAC

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du diclofénac, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte et à l'enfant à partir de 15 ans, au :

Traitement d'entretien des affections rhumatismales chroniques pour lesquelles, lors de l'utilisation des formes dosées à 25 mg et 50 mg, la posologie de 75 mg par jour s'est révélée adéquate.

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose.

DICLOFENAC, comprimé gastro-résistant contient du diclofénac sodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Son mécanisme d'action s'appuie essentiellement sur l'inhibition, expérimentalement prouvée, de la biosynthèse des prostaglandines, substances jouant un rôle majeur dans la genèse de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre.

In vitro, à des concentrations équivalentes à celles atteintes chez l'homme, le diclofénac sodique n'inhibe pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.

Effets pharmacodynamiques

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et à la mobilisation, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, DICLOFENAC, comprimé gastro-résistant soulage rapidement les douleurs spontanées et à la mobilisation et réduit l'œdème d'origine inflammatoire ainsi que l'œdème d'origine traumatique.

L'effet analgésique du diclofénac a été démontré lors d'essais cliniques sur les douleurs modérées à sévères non rhumatismales.

Des études cliniques ont aussi démontré une action du diclofénac sur les douleurs et la diminution de l'importance des saignements dans la dysménorrhée primaire.

L'expérience clinique du diclofénac chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile rhumatoïde (AJR) ou arthrite juvénile idiopathique (AJI) est limitée. Un essai clinique d'une durée de 2 semaines mené en groupes parallèles, en double aveugle et randomisé a été réalisé chez des enfants atteints d'AJR/AJI âgés de 3 à 15 ans. Au cours de cet essai, l'efficacité et la sécurité d'utilisation d'une dose de diclofénac de 2 à 3 mg/kg de poids corporel ont été comparées à celles de l'acide acétylsalicylique (AAS, dose quotidienne de 50 à 100 mg/kg de poids corporel) et d'un placebo (15 patients/groupe). Globalement, une amélioration a été observée chez 11/15 patients traités par le diclofénac, 6/12 patients traités par l'aspirine et 4/15 patients traités par le placebo, la différence étant statistiquement significative (p < 0,05). Le nombre de jointures molles a diminué chez les patients traités avec le diclofénac et l'aspirine mais a augmenté chez les patients du groupe placebo. Dans une seconde étude clinique, d'une durée de 6 semaines menée en groupes parallèles, en double aveugle et randomisée, l'efficacité du diclofénac (dose quotidienne de 2 à 3 mg/kg de poids corporel, n = 22) était comparable, chez des enfants atteints d'AJR/AJI âgés de 4 à 15 ans, à celle de l'indométhacine (dose quotidienne de 2 à 3 mg/kg de poids corporel, n = 23).

Absorption

A en juger par les concentrations urinaires de diclofénac inchangé et de ses métabolites, la même quantité de diclofénac est libérée et absorbée après administration de diclofénac, et diclofénac, comprimé enrobé gastro-résistant. Néanmoins, la biodisponibilité du diclofénac après administration DICLOFENAC BIOGARAN LP, comprimé enrobé à libération prolongée, est en moyenne égale à 82% de la biodisponibilité observée avec la même dose de diclofénac, comprimés enrobé gastro-résistants (probablement en raison du taux de libération dépendant du métabolisme de premier passage). En raison d'une libération plus lente de la substance active, les pics de concentrations obtenus après administration de diclofénac, sont atteints moins rapidement qu'après l'administration de diclofénac, comprimé gastro-résistant.

Les concentrations plasmatiques moyennes maximales de 0,5 mcg/mL ou 0,4 mcg/mL (1,6 ou 1,25 micromoles/L) sont atteintes environ 4 heures après l'administration d'un comprimé LP à 100 ou à 75 mg.

L'alimentation n'a pas d'influence cliniquement prouvée sur l'absorption et la biodisponibilité de DICLOFENAC BIOGARAN LP.

D'un autre côté, des concentrations plasmatiques moyennes de 13 nanogrammes/mL (40 nanomoles/L) peuvent être atteintes en 24 heures (16 heures) après administration de diclofénac dosé à 100 ou 75 mg. La quantité absorbée est proportionnelle (relation linéaire) à la dose administrée.

Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.

L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.

L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.

Les concentrations basses habituellement observées lors d'un traitement avec DICLOFENAC BIOGARAN LP, 75 mg 2 fois/jour, se situent autour de 22 nanogrammes/mL ou 25 nanogrammes/mL (70 nanomoles/L ou 80 nanomoles/L).

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.

Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.

Biotransformation

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.

La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.

L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.

Environ 60% de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.

Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.

Populations spécifiques

Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.

Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.

En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.

Les données d'essais cliniques et d'études indiquent constamment une augmentation du risque d'évènements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent : ≥1/10 ; fréquent : ≥1/100 et <1/10 ; peu fréquent : ≥1/1 000 et <1/100 ; rare : ≥1/10 000 et <1/1000 ; très rare : <1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,

antécédent d'allergie (tels qu'urticaire, rhinite aiguë) ou d'asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d'autres AINS ou l'acide acétylsalicylique,

hémorragie ou perforation gastro-intestinale,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

ulcère gastro-duodénal ou intestinal en évolution,

insuffisance hépatique ,

insuffisance rénale ,

insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale ,

enfant de moins de 35 kg (en raison du dosage inadapté de ce médicament).

Femmes en âge de procréer

Il n'existe pas de recommandation particulière concernant les femmes en âge de procréer.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1% à approximativement 1,5%.

Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogenèse de la gestation.

Sauf nécessité absolue, DICLOFENAC BIOGARAN LP ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si DICLOFENAC BIOGARAN LP est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 5 mois révolus, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus :

à une toxicité cardiopulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;

à un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydroamnios ;

la mère et le nouveau-né en fin de grossesse :

à un allongement du temps de saignement du fait d'une action antiagrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament;

à une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence, DICLOFENAC BIOGARAN LP est contre-indiqué au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus).

Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition.

La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passent dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Fertilité

Comme pour les autres AINS, l'utilisation de DICLOFENAC BIOGARAN LP peut altérer la fertilité féminine et n'est donc pas recommandée chez les femmes qui souhaitent avoir un enfant. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens de fertilité, l'interruption de DICLOFENAC BIOGARAN LP doit être envisagée.

Symptômes :

Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique résultant du surdosage en diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que :

céphalées, acouphènes, étourdissements, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ;

convulsions surtout chez l'enfant en bas âge ;

douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale ;

troubles de la fonction hépatique ;

oligurie.

En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique sont possibles.

Conduite à tenir :

transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé ;

évacuation rapide du produit ingéré.

La prise en charge de l'intoxication aiguë par des AINS, incluant le diclofénac, repose essentiellement sur des mesures et un traitement symptomatique en cas de complications telles qu'hypotension artérielle, insuffisance rénale, convulsions, affection gastro-intestinale ou dépression respiratoire.

En cas de convulsions, le diazépam ou le phénobarbital peuvent être utilisés.

Les mesures spéciales telles que la diurèse forcée, la dialyse ou la transfusion de culots globulaires ne sont probablement d'aucune utilité pour éliminer les AINS, incluant le diclofénac, en raison de leur forte liaison aux protéines et de leur important métabolisme.

L'administration de charbon actif peut être envisagée après l'ingestion d'une dose potentiellement toxique et une vidange gastrique (par exemple, vomissements, lavage gastrique) après l'ingestion d'une dose potentiellement mortelle.

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mis en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées :

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d'un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés.

Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d'un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml / min)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrice due aux AINS). Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (chez les patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil fumarate

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir. Surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte :

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale

+ Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale

+ Héparines de bas poids moléculaires et apparentées, héparines non fractionnées (à doses préventives)

Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique. Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d'un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Mises en gardes spéciales

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes .

Asthme préexistant

Chez les patients présentant un asthme, une rhinite allergique saisonnière, un œdème de la muqueuse nasale (polypose nasale), une bronchopneumopathie chronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires (notamment lorsqu'elle est liée à des symptômes de type rhinite allergique), les réactions aux AINS telles que exacerbation de l'asthme (intolérance aux antalgiques/asthme déclenché par la prise d'antalgiques), œdème de Quincke ou urticaire sont plus fréquentes que chez les autres patients. Des précautions particulières sont par conséquent recommandées chez ces patients (traitement d'urgence disponible). Cela s'applique également aux patients qui sont allergiques à d'autres substances, par exemple sous forme de réactions cutanées, de prurit ou d'urticaire.

Population gériatrique

La prudence est recommandée chez les sujets âgés puisqu'ils présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales . Il est conseillé d'utiliser la dose minimale efficace chez les patients âgés fragiles ou de faible poids corporel.

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Les conséquences sont généralement plus graves chez le sujet âgé.

En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez des patients traités par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être interrompu.

Comme avec tous les AINS, incluant le diclofénac, une surveillance médicale étroite est indispensable et des précautions particulières doivent être prises en cas d'utilisation de diclofénac chez des patients avec des symptômes évocateurs d'affections gastro-intestinales (GI) ou avec un antécédent évocateur d'ulcération, d'hémorragie ou de perforation gastrique ou intestinale .

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation ainsi que chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel.

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie systémique, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique .

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être arrêté.

Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie .

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu'après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d'exposition, la durée la plus courte possible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent être utilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque (NYHA ≤ 1), des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée. .

Effets hématologiques

Au cours d'un traitement prolongé par le diclofénac, comme avec les autres AINS, il est recommandé de contrôler la formule sanguine.

Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant peut inhiber de manière temporaire l'agrégation plaquettaire. Les patients avec des troubles de l'hémostase doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS, dont DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant .

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Comme avec les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent également se produire dans de rares cas avec le diclofénac, en l'absence d'exposition antérieure à cette substance.

Effets rénaux

Insuffisance rénale fonctionnelle et rétention hydro-sodée

Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.

Des cas de rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'hypertension artérielle ou de majoration d'hypertension artérielle, d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en relation avec un traitement par les AINS, incluant le diclofénac. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d'hypertension artérielle ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible .

Une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée, notamment en début de traitement ou après une augmentation de la posologie, chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

sujets âgés,

traitement en association avec IEC, sartans, diurétiques et d'autres médicaments pouvant avoir un impact sur la fonction rénale ,

hypovolémie quelle qu'en soit l'origine, par exemple avant ou après une chirurgie importante ,

insuffisance cardiaque,

insuffisance rénale chronique,

syndrome néphrotique,

néphropathie lupique,

cirrhose hépatique décompensée,

antécédents d'hypertension artérielle.

L'arrêt du traitement est habituellement suivi d'un retour à l'état de santé initial avant traitement.

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants .

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pémétrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée .

Effets hépatiques

Une surveillance médicale étroite est nécessaire en cas de prescription de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant chez des patients ayant une atteinte de la fonction hépatique, car leur état pourrait s'aggraver.

Comme avec la plupart des AINS, incluant le diclofénac, on peut observer une augmentation du taux d'une ou plusieurs enzymes hépatiques. Au cours de traitement prolongé par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, une surveillance régulière de la fonction hépatique est conseillée par mesure de précaution.

Interrompre le traitement par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant lors d'anomalies persistantes ou d'aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d'hépatopathie ou d'autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée...).

Une hépatite peut également se développer sans signes avant-coureurs lors d'un traitement par diclofénac.

La prudence est de rigueur en cas d'utilisation de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant chez des patients souffrant de porphyrie hépatique, car le traitement pourrait déclencher une crise.

Interactions avec les autres AINS

L'utilisation concomitante de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant avec d'autres AINS administrés par voie systémique y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygenase 2 (cox-2), doit être évitée en raison d'effets indésirables.

Signes d'infections masqués

Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant peut masquer les signes et symptômes d'infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Précautions d'emploi

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S) et peut provoquer des réactions allergiques.