Résumé des caractéristiques du médicament - DIDRONEL

Traitement curatif de l'ostéoporose post-ménopausique, avec au moins un tassement vertébral.

Prévention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par voie générale et à dose supérieure à 7,5 mg/jour d'équivalent-prednisone.

L'étidronate agit essentiellement sur l'os. Après adsorption à la surface des cristaux de phosphate de calcium, l'étidronate inhibe la résorption osseuse. Cette inhibition met en jeu deux mécanismes distincts:

un effet anti-ostéoclastique: l'étidronate réduit la résorption osseuse au sein des unités de remodelage osseux (BMU),

un effet stabilisant sur le cristal osseux: l'étidronate inhibe la dissolution des cristaux d'hydroxyapatite sans inhiber, aux doses préconisées, la minéralisation osseuse.

Dans l'ostéoporose post-ménopausique, l'étidronate augmente d'environ 5 % sur deux ans la masse osseuse. L'os nouvellement formé est minéralisé par des cristaux d'hydroxyapatite.

Deux études ont évalué l'efficacité de l'étidronate sur la densité minérale osseuse chez des patients traités par corticothérapie:

Dans une étude randomisée en double aveugle chez 117 patients traités par corticothérapie (à plus de 7,5 mg d'équivalent-prednisone les premiers 90 jours) le nombre de patients ne présentant pas de perte osseuse lombaire à 1 an (de plus de 1,8 % mesurée par absorptiométrie biphotonique) est 51 % avec le placebo (14 jours de placebo suivis de 76 jours de calcium: 500 mg par jour) et de 74 % avec l'étidronate en traitement cyclique.

Dans une autre étude randomisée en double aveugle chez 141 patients traités par corticothérapie, le nombre de patients ne présentant pas de perte osseuse lombaire à 1 an (de plus de 2,8 %, mesurée par absorptiométrie biphotonique) est de 58,1 % avec le placebo (14 jours de placebo suivis de 76 jours de calcium: 500 mg par jour) et de 79,6 % avec l'étidronate en traitement cyclique.

L'absorption chez l'homme est égale à environ 3,5 % de la dose ingérée.

L'étidronate n'est pas métabolisé.

La demi-vie plasmatique est de 6,0 ± 0,7 heures.

Dans les 24 heures, la moitié de la dose absorbée est fixée sur l'os de façon prolongée, plus particulièrement dans les zones d'ostéogenèse élevée, puis lentement éliminée en fonction du remodelage osseux. L'autre moitié est éliminée par voie urinaire.

La partie non absorbée est éliminée par voie fécale.

Effets gastro-intestinaux

Des nausées et de la diarrhée peuvent éventuellement survenir. Leur incidence augmente quand l'étidronate est administré à des doses supérieures à 5 mg/kg/jour.

Des gastralgies en particulier chez les sujets prédisposés.

Autres effets

Ostéomalacie liée à une posologie trop élevée .

Réactions cutanées (prurit, urticaire, éruptions folliculaires, éruptions maculeuses ou maculo-papuleuses).

Possibilité de crise d'asthme chez les patients asthmatiques.

Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale, avec souvent un retard de cicatrisation .

Effets indésirables très rares

Arthralgies, paresthésies, sensations anormales de la langue.

Eruptions vésiculo-bulleuses.

Des atteintes de la lignée blanche ont été rapportées, sans que la relation de causalité avec le produit n'ait pu être établie.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).

En l'absence de données cliniques, ne pas traiter par l'étidronate les malades atteints d'insuffisance rénale sévère.

Hypersensibilité connue au produit.

Ostéomalacie patente.

Allaitement.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de ce médicament lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'étidronate est déconseillée pendant la grossesse.

Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué

Théoriquement, un accident de surdosage se traduirait par une hypocalcémie. Il suffirait alors d'utiliser du gluconate de calcium par voie intra-veineuse.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Avec des sels de calcium, sels de fer, topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels, oxyde et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium), administrés par voie orale, diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates. Prendre à distance des bisphosphonates, plus de deux heures si possible.

L'association d'étidronate avec des produits susceptibles d'entraîner des troubles de la minéralisation doit être évitée.

Mises en garde spéciales

Se conformer au traitement cyclique de 3 mois à renouveler.

Dans les études de prévention de la perte osseuse induite par la corticothérapie, aucune donnée n'a été rapportée chez des patients transplantés.

Une ostéonécrose, de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (ostéomyélite y compris), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un régime thérapeutique comprenant principalement des biphosphonates par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a aussi été rapportée chez des patients traités par biphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doivent être discutés avant traitement par biphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risques associés (exemples: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccale).

Quand ils sont sous traitement, ces patients doivent, si possible, éviter les actes dentaires invasifs. Chez les patients chez qui survient une ostéonécrose de la mâchoire sous biphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la pathologie. Chez les patients nécessitant des soins dentaires, aucune donnée disponible ne suggère que l'arrêt du traitement par biphosphonate diminue le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le bon sens clinique du médecin traitant doit guider la prise en charge de chaque patient, qui repose sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Précautions d'emploi

Les patients souffrant d'ostéoporose doivent respecter un équilibre nutritionnel et surtout, la prise en quantité suffisante de calcium et de vitamine D.

A fortes doses (10-20 mg/kg/jour) ou en cas de traitement continu de plus de 6 mois, l'étidronate disodique peut inhiber la minéralisation de la substance ostéoïde produite pendant la phase de formation osseuse. Lorsque des biopsies ont été pratiquées jusqu'à 7 ans de traitement aux doses recommandées, il n'a pas été observé d'ostéomalacie généralisée.